Apoptose-Inhibitoren

Apoptose-Inhibitoren (englisch Inhibitors of apoptosis protein, IAP) sind eine Familie von Proteinen, die erstmals bei Baculoviren entdeckt wurden und als endogene Inhibitoren für die Apoptose (programmierter Zelltod) wirken.

Historie

IAP-codierende Sequenzen wurden erstmals 1993 im Genom von Baculoviren entdeckt. Dabei wurde festgestellt, dass IAPs an der Unterdrückung des Zelltodes von Baculovirus-infizierten Wirtszellen beteiligt sind. Seitdem wurden viele weitere IAP-Vertreter in unterschiedlichen Spezies gefunden. Diesen IAPs gemein ist das Vorhandensein von mindestens einer BIR-Domäne (Baculovirus IAP repeat), die aus etwa 70 Aminosäuren besteht und für die Hemmung der Apoptose verantwortlich ist.

Die IAP-Familie

Die humane IAP-Familie umfasst derzeit acht Proteine.

Die drei IAPs XIAP, c-IAP-1 und c-IAP-2 inhibieren direkt die Caspasen-3, -7 und die Procaspase-9
Survivin inhibiert die Caspasen-3, -7 und -9.
c-IAP-1 und c-IAP-2 sind in die Signaltransduktion von membranständigen Rezeptoren, beispielsweise TNF-Rezeptor 2 (TNFR2) Komplex, involviert.
ILP2, ML-IAP, NAIP und BRUCE sind weitere IAPs.

Auswirkungen

Tumorzellen steigern mit Hilfe der Apoptose-Inhibierung ihre Vitalität und werden so gegenüber immunologischen und zytotoxischen Therapien resistent. Das Fehlen der Caspaseaktivität führt zu einer erhöhten Resistenz gegenüber der Apoptoseinduktion. Transformierte Zellen überexprimieren lediglich Survivin und ML-IAP. Survivin ist dabei am häufigsten tumorspezifisch exprimierte IAP. Dies macht es zum interessantesten Mitglied dieser Proteinfamilie und zu einem wichtigen Untersuchungsobjekt der Onkologie.

Einzelnachweise

↑ M. J. Birnbaum, R. J. Clem, L. K. Miller: An apoptosis-inhibiting gene from a nuclear polyhedrosis virus encoding a polypeptide with Cys/His sequence motifs. In: Journal of virology Band 68, Nummer 4, April 1994, S. 2521–2528, ISSN 0022-538X. PMID 8139034. PMC 236730 (freier Volltext). PDF
↑ N. E. Crook, R. J. Clem, L. K. Miller: An apoptosis-inhibiting baculovirus gene with a zinc finger-like motif. In: Journal of virology Band 67, Nummer 4, April 1993, S. 2168–2174, ISSN 0022-538X. PMID 8445726. PMC 240327 (freier Volltext). PDF
1 2 3 M. Müller: Survivin und seine alternativen Spleißvarianten: Untersuchungen zu ihrer Bedeutung für eine Zytostatika-induzierte Apoptose und ihren molekularen Interaktionspartnern. (PDF; 1,8 MB) Dissertation, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, 2004.
1 2 S. Weikert: Der Apoptose-Inhibitor Survivin: Ein Tumormarker mit dem Expressionsprofil eines Cancer/Testis-Antigens. Habilitation, FU Berlin, 2007
1 2 Q. L. Deveraux, J. C. Reed: IAP family proteins–suppressors of apoptosis. In: Genes & development Band 13, Nummer 3, Februar 1999, S. 239–252, ISSN 0890-9369. PMID 9990849. (Review). PDF
↑ I. Tamm, Y. Wang, E. Sausville, D. A. Scudiero, N. Vigna, T. Oltersdorf, J. C. Reed: IAP-family protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax, caspases, and anticancer drugs. In: Cancer research Band 58, Nummer 23, Dezember 1998, S. 5315–5320, ISSN 0008-5472. PMID 9850056. PDF
1 2 F. Li, E. J. Ackermann, C. F. Bennett, A. L. Rothermel, J. Plescia, S. Tognin, A. Villa, P. C. Marchisio, D. C. Altieri: Pleiotropic cell-division defects and apoptosis induced by interference with survivin function. In: Nature cell biology Band 1, Nummer 8, Dezember 1999, S. 461–466, ISSN 1465-7392. PMID 10587640.
↑ D. P. Banks, J. Plescia, D. C. Altieri, J. Chen, S. H. Rosenberg, H. Zhang, S. C. Ng: Survivin does not inhibit caspase-3 activity. In: Blood Band 96, Nummer 12, Dezember 2000, S. 4002–4003, ISSN 0006-4971. PMID 11186274.
↑ M. A. Verdecia, H. Huang, E. Dutil, D. A. Kaiser, T. Hunter, J. P. Noel: Structure of the human anti-apoptotic protein survivin reveals a dimeric arrangement. In: Nature Structural Biology Band 7, Nummer 7, Juli 2000, S. 602–608, ISSN 1072-8368. doi:10.1038/76838. PMID 10876248.
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↑ D. Vucic, H. R. Stennicke, M. T. Pisabarro, G. S. Salvesen, V. M. Dixit: ML-IAP, a novel inhibitor of apoptosis that is preferentially expressed in human melanomas. In: Current biology : CB Band 10, Nummer 21, November 2000, S. 1359–1366, ISSN 0960-9822. PMID 11084335.
↑ D. C. Altieri: Cytokinesis, apoptosis and survivin: three for tango? In: Cell death and differentiation Band 8, Nummer 1, Januar 2001, S. 4–5, ISSN 1350-9047. doi:10.1038/sj.cdd.4400795. PMID 11313697.
↑ D. C. Altieri: Survivin, versatile modulation of cell division and apoptosis in cancer. In: Oncogene Band 22, Nummer 53, November 2003, S. 8581–8589, ISSN 0950-9232. doi:10.1038/sj.onc.1207113. PMID 14634620. (Review).

[1] M. J. Birnbaum, R. J. Clem, L. K. Miller: An apoptosis-inhibiting gene from a nuclear polyhedrosis virus encoding a polypeptide with Cys/His sequence motifs. In: Journal of virology Band 68, Nummer 4, April 1994, S. 2521–2528, ISSN 0022-538X. PMID 8139034. PMC 236730 (freier Volltext). PDF

[2] N. E. Crook, R. J. Clem, L. K. Miller: An apoptosis-inhibiting baculovirus gene with a zinc finger-like motif. In: Journal of virology Band 67, Nummer 4, April 1993, S. 2168–2174, ISSN 0022-538X. PMID 8445726. PMC 240327 (freier Volltext). PDF

[hhud-3] 1 2 3 M. Müller: Survivin und seine alternativen Spleißvarianten: Untersuchungen zu ihrer Bedeutung für eine Zytostatika-induzierte Apoptose und ihren molekularen Interaktionspartnern. (PDF; 1,8 MB) Dissertation, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, 2004.

[weikert-4] 1 2 S. Weikert: Der Apoptose-Inhibitor Survivin: Ein Tumormarker mit dem Expressionsprofil eines Cancer/Testis-Antigens. Habilitation, FU Berlin, 2007

[Deveraux-5] 1 2 Q. L. Deveraux, J. C. Reed: IAP family proteins–suppressors of apoptosis. In: Genes & development Band 13, Nummer 3, Februar 1999, S. 239–252, ISSN 0890-9369. PMID 9990849. (Review). PDF

[6] I. Tamm, Y. Wang, E. Sausville, D. A. Scudiero, N. Vigna, T. Oltersdorf, J. C. Reed: IAP-family protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax, caspases, and anticancer drugs. In: Cancer research Band 58, Nummer 23, Dezember 1998, S. 5315–5320, ISSN 0008-5472. PMID 9850056. PDF

[Li-7] 1 2 F. Li, E. J. Ackermann, C. F. Bennett, A. L. Rothermel, J. Plescia, S. Tognin, A. Villa, P. C. Marchisio, D. C. Altieri: Pleiotropic cell-division defects and apoptosis induced by interference with survivin function. In: Nature cell biology Band 1, Nummer 8, Dezember 1999, S. 461–466, ISSN 1465-7392. PMID 10587640.

[8] D. P. Banks, J. Plescia, D. C. Altieri, J. Chen, S. H. Rosenberg, H. Zhang, S. C. Ng: Survivin does not inhibit caspase-3 activity. In: Blood Band 96, Nummer 12, Dezember 2000, S. 4002–4003, ISSN 0006-4971. PMID 11186274.

[9] M. A. Verdecia, H. Huang, E. Dutil, D. A. Kaiser, T. Hunter, J. P. Noel: Structure of the human anti-apoptotic protein survivin reveals a dimeric arrangement. In: Nature Structural Biology Band 7, Nummer 7, Juli 2000, S. 602–608, ISSN 1072-8368. doi:10.1038/76838. PMID 10876248.

[10] S. Shin, B. J. Sung, Y. S. Cho, H. J. Kim, N. C. Ha, J. I. Hwang, C. W. Chung, Y. K. Jung, B. H. Oh: An anti-apoptotic protein human survivin is a direct inhibitor of caspase-3 and -7. In: Biochemistry Band 40, Nummer 4, Januar 2001, S. 1117–1123, ISSN 0006-2960. PMID 11170436.

[11] D. Vucic, H. R. Stennicke, M. T. Pisabarro, G. S. Salvesen, V. M. Dixit: ML-IAP, a novel inhibitor of apoptosis that is preferentially expressed in human melanomas. In: Current biology : CB Band 10, Nummer 21, November 2000, S. 1359–1366, ISSN 0960-9822. PMID 11084335.

[12] D. C. Altieri: Cytokinesis, apoptosis and survivin: three for tango? In: Cell death and differentiation Band 8, Nummer 1, Januar 2001, S. 4–5, ISSN 1350-9047. doi:10.1038/sj.cdd.4400795. PMID 11313697.

[13] D. C. Altieri: Survivin, versatile modulation of cell division and apoptosis in cancer. In: Oncogene Band 22, Nummer 53, November 2003, S. 8581–8589, ISSN 0950-9232. doi:10.1038/sj.onc.1207113. PMID 14634620. (Review).