Esketamin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname Esketamin
Andere Namen
  • (2S)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-on
  • (+)-(S)-Ketamin
  • JNJ-54135419
Summenformel C13H16ClNO
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer (Listennummer) 811-504-2
ECHA-InfoCard 100.242.065
PubChem 182137
ChemSpider 158414
DrugBank DB11823
Wikidata Q2365493
Eigenschaften
Molare Masse 237,73 g·mol−1
Schmelzpunkt

265 °C

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Hydrochlorid

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​319​‐​335​‐​351
P: 202​‐​261​‐​301+312​‐​302+352​‐​305+351+338​‐​308+313
Toxikologische Daten

500 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)

Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Esketamin ist ein Arzneistoff, der hauptsächlich als dissoziatives Anästhetikum verwendet wird und in den deutschsprachigen Ländern das razemische Ketamin in diesem Anwendungsbereich verdrängt hat. Daneben ist es seit 2019 als schnell wirksames Antidepressivum (engl. rapid-acting antidepressant, RAAD) zur Zweitlinientherapie (bei Nichtansprechen auf frühere Behandlungen) und bei Notfällen bei Erwachsenen in Form eines Nasensprays mit dem Handelsnamen Spravato zugelassen.

Eigenschaften

Pharmazeutisch wird der Wirkstoff in Form seines Hydrochlorids eingesetzt. Esketaminhydrochlorid bildet farblose Kristalle, die in feiner Verteilung (z. B. als Pulver) weiß erscheinen. Es ist leicht löslich in Wasser (20 g/100 mL) und Methanol sowie löslich in 96 %igem Ethanol. In wässriger Lösung ist Esketaminhydrochlorid rechtsdrehend.

Der logP-Wert von Esketamin wird mit 2,18 angegeben. Es ist mit einem pKS-Wert von 7,5 schwach basisch. Mit diesen Eigenschaften ist das kompakte Molekül Bio-/Lipidmembran-permeabel, es durchdringt Zell- und Vesikelmembranen und liegt in sauren Biokompartimenten (z. B. Vesikeln) stärker protoniert vor. Esketamin überwindet die Blut-Hirn-Schranke rasch und flutet zügig im zentralen Nervensystem an.

Geschichte

Razemisches Ketamin wurde ursprünglich von Parke-Davis entwickelt, patentiert, hergestellt und vertrieben. Das Unternehmen wurde 1970 von Warner-Lambert aufgekauft, welches wiederum im Jahr 2000 in Pfizer aufging. Das reine (S)-Enantiomer wurde nach klinischen Prüfungen, die die überlegene therapeutische Breite bewiesen, am 1. August 1997 unter dem Handelsnamen Ketanest S in Deutschland zugelassen. Es löste das klassische Razemat Ketanest im klinischen Alltag und im Rettungsdienst rasch ab, da es bei gleicher analgetischer Wirkung eine schnellere Erholung und deutlich geringere psycho-emotionale Komplikationen bot.

Trullas und Skolnick zeigten im Jahre 1990 in einer Tierstudie die Fähigkeit von drei NMDA-Rezeptor-Antagonisten, einen schnellen antidepressiven Effekt zu vermitteln. Damit rückte zum ersten Mal die glutamaterge Transmission in den Fokus der Antidepressivaforschung. Im Jahr 2000 wies eine placebokontrollierte Pilotstudie erstmals die rasch einsetzende antidepressive Wirkung subanästhetischer, intravenöser Dosen von rac-Ketamin beim Menschen nach. Eine Studie aus dem Jahr 2013 zeigte, dass der antidepressive Effekt nach einer einmaligen Ketamininfusion bis zu sieben Tage anhalten kann. Eine robuste antisuizidale Wirkung wurde 2018 durch eine Metaanalyse herausgestellt. Die gezielte Entwicklung zu einem arzneilichen Antidepressivum wurde später von Janssen Pharmaceutica betrieben. Die US-Arzneimittelbehörde FDA erteilte dem Wirkstoff im November 2013 den Status der Breakthrough Therapy für die Behandlung schwerer Depressionen und im August 2016 für die Akutbehandlung von Suizidalität. Dieses Instrument der Zulassungsbeschleunigung war im Juli 2012 geschaffen worden.

In den USA wurde Esketamin als Nasenspray unter dem Namen Spravato erstmals am 5. März 2019 von der FDA für Erwachsene mit schwerbehandelbarer Depression (TRD) – in Kombination mit einem oralen Antidepressivum – zugelassen. Im August 2020 folgte die Erweiterung der Zulassung für depressive Patienten mit akuten Suizidgedanken. In der EU wurde die Zulassung am 18. Dezember 2019 von der Europäischen Kommission erteilt, in der Schweiz folgte die Swissmedic am 25. Februar 2020. Auf dem bundesdeutschen Markt ist das Präparat seit dem 1. März 2021 offiziell verfügbar. Am 21. Januar 2025 genehmigte die FDA zusätzlich die Zulassung für die Monotherapie der TRD.

Herstellung

Esketamin wird großtechnisch durch fraktionierte Kristallisation aus rac-Ketamin gewonnen. Seit 2019 ist eine hochenantioselektive Synthese bekannt.

Die Synthese des rac-Ketamins ist kostengünstig etabliert. Das Razemat wird in einem organischen Lösungsmittel mit einer chiralen Säure – standardmäßig L-(+)-Weinsäure – versetzt. Die enantioselektive Kristallisation nutzt den Umstand, dass das L-(+)-Tartrat des (S)-Ketamins eine signifikant geringere Löslichkeit besitzt als das entsprechende Salz des (R)-Enantiomers. Das Esketamin-Salz fällt kristallin aus, während das (R)-Isomer in Lösung bleibt. Die abgetrennten Kristalle werden basifiziert und die isolierte Base mit Salzsäure in das wasserlösliche Esketamin-Hydrochlorid für die pharmazeutische Anwendung überführt. Das unerwünschte (R)-Ketamin (Arketamin) lässt sich mit einer Lewis-Säure wie Magnesiumchlorid oder Aluminiumchlorid in hoher Ausbeute razemisieren und so in einer Recyclingschleife zu Esketamin umwandeln.

Ein modernes asymmetrisches Verfahren nutzt die katalytische, enantioselektive Transferhydrierung eines cyclischen Enons. Ein Ruthenium-basierter Noyori-Katalysator erzeugt dabei zunächst ein temporäres Stereozentrum, dessen chirale Information anschließend über eine stereospezifische [3,3]-sigmatrope Umlagerung (analog der Overman-Umlagerung) auf das endgültige quartäre Stereozentrum übertragen wird. Die dabei erhaltenen Isocyanat- und Enolether-Zwischenstufen werden reduziert und hydrolysiert. Das Verfahren erzielt eine Enantiomerenreinheit des Endprodukts von 99,9 % ee. Die Ausbeute über vier Stufen erreicht 50 %.

Eine Syntheseroute aus dem Jahr 2018 erreicht unter Verwendung von (S)-tert-Butylsulfinamid als chiralem Hilfsreagens 85 % ee.

Wirtschaft

Spravato überschritt 2024 mit einem weltweiten Umsatz von 1,077 Mrd. US-Dollar die Schwelle zum Blockbuster; 2025 steigerte sich der Umsatz auf 1,696 Mrd. US-Dollar. Zum ganz überwiegenden Teil wird er in den USA erwirtschaftet. Die von Janssen angemeldeten Patente umfassen die spezifische Anwendung (Indikation), Dosierungsschemata und die Präparat-Formulierung. In den USA reichten die Pharmaunternehmen Sandoz, Hikma und Alkem am 6. März 2023 (ANDA) für eigene Nachahmer-Produkte bei der FDA ein. Dort ist ein wirtschaftlicher Anreiz für Generikaanbieter eine 180-tägige Marktexklusivität für den ersten Antragsteller. Die sofortige Patentverletzungsklage des Zulassungsinhabers hatte einen automatischen, gesetzlich festgelegten, 30-monatigen Zulassungsstopp zur Folge, innerhalb dieser Frist durfte die FDA den Nachahmerprodukten keine Marktzulassung erteilen.

In Kanada verweigerte der Gesundheitsminister die Anerkennung als innovatives Therapeutikum. Diese Entscheidung wurde vom Bundesberufungsgericht am 10. April 2024 als rechtmäßig bestätigt. Sie ist für den regulatorischen Schutz der Datenexklusivität bedeutsam und ermöglicht Wettbewerbern potentiell einen früheren Markteintritt für Generika. Hingegen wertete die europäische Arzneimittelagentur Spravato als einen erheblichen therapeutischen Fortschritt. Dies ermöglichte – obwohl Esketamin in den EU-Mitgliedstaaten keinen neuem Arzneistoff darstellt – die zentrale EU-Zulassung und die arzneimittelrechtliche Schutzdauer von 10 Jahren, während der der Zulassungsinhaber in der EU vor Nachahmerprodukten geschützt ist.

Wirkmechanismus

Esketamin (S-Ketamin) ist das S-Enantiomer des razemischen Ketamins. Das rechtsdrehende Esketamin weist eine höhere Affinität zu NMDA-Rezeptoren auf als das linksdrehende R-Enantiomer. Es ist ein nichtselektiver, nichtkompetitiver NMDA-Rezeprorantagonist. Der eigentliche antidepressive Wirkmechanismus wird noch diskutiert. Über den Antagonismus am NMDA-Rezeptor kommt es zu einem vorübergehenden Anstieg der Glutamatausschüttung und damit zu einer Stimulation von AMPA-Rezeptoren und einer erhöhten Neurotrophin-induzierten Signalweiterleitung. Zudem besteht ein Agonismus (gleichsinnige Wirkung) an weiteren Rezeptoren; auch eine mögliche Wirkung über das Opiatsystem wird diskutiert.

Behandlungsanzeigen

Die Behandlung mit Esketamin ist angezeigt (indiziert) wie folgt:

Gegenanzeigen

Beim Vorliegen von Erkrankungen, für die ein erhöhter Blutdruck oder ein erhöhter intrakranieller Druck ein schwerwiegendes Risiko darstellt sowie nach Herzinfarkt innerhalb der letzten sechs Wochen darf Esketamin nicht angewendet werden. Eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfordert die Behandlung von Patienten mit Psychose oder bipolarer Störung.

Substanzgebrauchsstörungen gelten als relative Kontraindikation (Gabe mit Einschränkungen möglich). Langzeitstudien zu intranasalem Esketamin dokumentieren jedoch kein erhöhtes Missbrauchsrisiko. Erste Daten deuten sogar auf eine mögliche Wirksamkeit bei dieser Kombination hin.

Da keine entsprechenden Daten vorliegen, gelten Schwangerschaft und Stillzeit sicherheitshalber als Ausschlussgründe. Bei bestehender Medikation mit Benzodiazepinen gibt es Hinweise auf eine abgeschwächte Wirkung.

Nasale Anwendung

Esketamin wird mittels eines Einmalapplikators intranasal angewandt (als Nasenspray). Bei höheren Dosen werden entsprechend mehrere Applikatoren benutzt. Zwischen den einzelnen Applikationen ist ein Abstand von fünf Minuten einzuhalten.

Eine Verordnung ist nur durch Fachärzte für Psychiatrie möglich; diese müssen den Erhalt bestätigen und bekommen Schulungsmaterial. Die Anwendung des Nasensprays erfolgt dann durch die Patienten selbst, die dabei unter direkter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal und Nachbeobachtung stehen. Kontrolliert werden mögliches Auftreten von Sedierung (verstärkte Müdigkeit), Dissoziation, erhöhtem Blutdruck. Eine mögliche Blutdruckerhöhung hält etwa 1–2 Stunden an. Es wird empfohlen, die Patienten so lange zu beobachten, bis sie klinisch-psychiatrisch stabil sind. Solche ambulante Anwendung – unter Aufsicht – ist seit März 2023 in Deutschland möglich.

Spravato wird also anders als andere Antidepressiva nicht per Rezept in der Apotheke an den Patienten abgegeben und dann zuhause von ihm angewendet. Die Kosten werden in Deutschland von gesetzlichen und privaten Krankenkassen übernommen.

Vergleich mit Ketamin

Vergleichsdaten zeigen ähnliche Ansprechraten beider Medikamente. Kontrollierte Direktvergleiche fehlen jedoch weitgehend. Die früher verbreitete Infusionsbehandlung mit Ketamin hat deutlich an Bedeutung verloren, nachdem mit Esketamin eine standardisierte und erstattungsfähige Gabe möglich geworden ist.

Unerwünschte Wirkungen

Häufiger als bei jedem zehnten Patienten (sehr häufig) treten Schwindelgefühl, Dissoziation, Übelkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit, Geschmacksstörungen, Hypästhesie (verminderte Berührungswahrnehmung), Erbrechen und erhöhter Blutdruck auf. Andere Nebenwirkungen sind seltener.

Es gibt Berichte über Abhängigkeit und Toleranzentwicklung sowie über Entzugssymptome in Verbindung mit langfristiger Anwendung von Ketamin als Partydroge. Deshalb ist Vorsicht geboten bei Abhängigkeitserkrankungen aktuell oder in der Vorgeschichte. Im kontrollierten psychiatrischen Einsatz kommt es jedoch wahrscheinlich nicht zu einer Abhängigkeitsentwicklung.

Leitlinie

Die AWMF-Leitlinie Unipolare Depression von 2023 spricht eine offene Empfehlung aus (Kann-Empfehlung). Hervorgehoben wird der schnelle Wirkungseintritt. Angeführt wird auch, dass die Evidenzqualität nur niedrig bis moderat sei, da zwar rein quantitativ ausreichend Daten zur Verfügung stehen, aber mit funktioneller Entblindung zu rechnen ist, die Effekte auf akute Suizidalität nicht konsistent sind und alle relevanten Studien direkt vom Hersteller gesponsert waren.

Politik

In Deutschland bekommen die verschreibenden Ärzte (nur Psychiater) eine Vergütung für die vorgeschriebene Nachbeobachtungszeit. Die KBV (kassenärztliche Bundesvereinigung) hat Ausweitung auf weitere Fachgruppen (auch Hausärzte, Neurologen u. a.) vorgeschlagen. Dies habe die Kassenseite „rundweg abgelehnt“. Die Krankenkassen verwiesen auf die Schwere der Erkrankungen und die nötige Qualität der Behandlung. Im August 2026 appellierte die KBV an die Kassenseite, umzudenken und warf dem GKV-Spitzenverband vor, es gehe ihm „ausschließlich um knallharte Sparpolitik“.

Bewertung

Die akute Wirkung von Esketamin auf depressive Episoden ist durch mindestens sechs kontrollierte Studien belegt. Es ist ein Antidepressivum mit neuartigem, im Einzelnen noch nicht geklärten Wirkmechanismus, schnellem Wirkeintritt (RAAD) und patentierter Applikationsform (Nasenspray). Es ist das erste in Europa zugelassenes RAAD, welches eine vielversprechende Behandlungsoption darstellt. Zugelassen ist die Verabreichung nur in Kombination mit einem weiteren Antidepressivum und unter Aufsicht. Die Stellung von Esketamin zu anderen Augmentationsmöglichkeiten (Wirkungssteigerung durch zusätzliche Behandlung), auch der Elektrokonvulsionstherapie und der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) ist derzeit noch unklar.

In Deutschland wurde Spravato im Rahmen der „frühen Nutzenbewertung“ für die Behandlung der therapieresistenten Major Depression 2023 neu bewertet und die Erstbewertung von 2021 aufgehoben. Die Neubewertung basierte auf der Studie ESCAPE-TRD, in der Esketamin mit Quetiapin retard, jeweils zusätzlich zu einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), verglichen wurde. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bestätigte einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der „zweckmäßigen Vergleichstherapie“. Für die weitere Indikation, nämlich die akute Kurzzeitbehandlung bei psychiatrischem Notfall, wurde 2021 ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen beschieden. Das Ausmaß des Zusatznutzens ist Basis für die Preisverhandlungen zwischen dem Zulassungsinhaber (hier: Janssen-Cilag) und dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen.

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Einzelnachweise

  1. 1 2 3 4 5 Datenblatt S-(+)-Ketaminehydrochlorid bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 23. August 2026 (PDF).
  2. 1 2 3 4 5 Matthias J. Müller, Francesca Regen (Hrsg.): Benkert/Hippius Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 15. Auflage. Springer, Berlin 2026, ISBN 978-3-662-72451-4, S. 160.
  3. 1 2 Ketamine hydrochloride. In: The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 15. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2013.
  4. 1 2 Monographie „Esketamine hydrochloride“, European Pharmacopoeia 11th Edition (Ph. Eur. 11.0), EDQM Council of Europe, 2022.
  5. ↑ J.C. Sewell, J.W. Sear: Can molecular similarity-activity models for intravenous general anaesthetics help explain their mechanism of action? In: British Journal of Anaesthesia. Nr. 2, Februar 2002, S. 166–174, doi:10.1093/bja/88.2.166.
  6. ↑ Sourour Idoudi, Alaaeldin Saleh, Mohammed Akkbik, Leena Amine, Khalid Alansari, Ousama Rachid, Alaaldin M. Alkilany: Investigating Strategies to Enhance the Aqueous Solubility of Ketamine HCl for Intranasal Delivery. In: Pharmaceutics. Band 16, Nr. 12, 22. November 2024, S. 1502, doi:10.3390/pharmaceutics16121502, PMC 11677332 (freier Volltext).
  7. ↑ Shreya Vasudeva, Gabrielle F.M. Lovell, Joshua D. Rosenblat: Esketamine for major depressive disorder: pharmacokinetics and toxicological considerations. In: Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. Band 22, Nr. 5, 4. Mai 2026, S. 299–302, doi:10.1080/17425255.2026.2671066.
  8. ↑ Pfizer Fachinformationen Ketanest-S
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  10. ↑ Robert M Berman et al.: Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. In: Biol Psychiatry. 47. Jahrgang, Nr. 4, 2000, S. 351–4, doi:10.1016/s0006-3223(99)00230-9, PMID 10686270 (englisch).
  11. ↑ James W. Murrough et al.: Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a two-site randomized controlled trial. In: Am J Psychiatry. 170. Jahrgang, Nr. 10, 2013, S. 1134–42, doi:10.1176/appi.ajp.2013.13030392, PMID 23982301, PMC 3992936 (freier Volltext) – (englisch).
  12. ↑ Samuel T. Wilkinson et al.: The Effect of a Single Dose of Intravenous Ketamine on Suicidal Ideation: A Systematic Review and Individual Participant Data Meta-Analysis. In: Am J Psychiatry. 175. Jahrgang, Nr. 2, 2018, S. 150–158, doi:10.1176/appi.ajp.2017.17040472, PMID 28969441, PMC 5794524 (freier Volltext) – (englisch).
  13. ↑ Pressemitteilung von Johnson & Johnson (Aug 2016): Esketamine Receives Breakthrough Therapy Designation from U.S. Food and Drug Administration for Major Depressive Disorder with Imminent Risk for Suicide
  14. ↑ Pressemitteilung von Johnson & Johnson (März 2019): Janssen Announces U.S. FDA Approval of SPRAVATOTM (esketamine) CIII Nasal Spray for Adults with Treatment-Resistant Depression (TRD) Who Have Cycled Through Multiple Treatments Without Relief
  15. ↑ Pressemitteilung von Johnson & Johnson (August 2020): Janssen Announces U.S. FDA Approval of SPRAVATO® (esketamine) CIII Nasal Spray to Treat Depressive Symptoms in Adults with Major Depressive Disorder with Acute Suicidal Ideation or Behavior, abgerufen am 29. August 2026.
  16. 1 2 3 Fachinformation und Packungsbeilage, www.ema.europa.eu. Abgerufen am 18. August 2026.
  17. ↑ Kurzbericht Arzneimittelzulassung Spravato
  18. ↑ G-BA (2023): Esketamin bei schwerer therapieresistenter Depression: G-BA sieht Anhaltspunkt für beträchtlichen Zusatznutzen
  19. ↑ Pressemitteilung von Johnson & Johnson (Jan 2025): SPRAVATO® (esketamine) approved in the U.S. as the first and only monotherapy for adults with treatment-resistant depression
  20. ↑ Tyler MW, Yourish HB, Ionescu DF, Haggarty SJ: Classics in Chemical Neuroscience: Ketamine. In: ACS Chem Neurosci. 8. Jahrgang, Nr. 6, 2017, S. 1122–1134, doi:10.1021/acschemneuro.7b00074, PMID 28418641 (englisch).
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  22. ↑ Chen CY, Lu X: Enantioselective Syntheses of (S)-Ketamine and (S)-Norketamine. In: Org Lett. 21. Jahrgang, Nr. 16, 2019, S. 6575–6578, doi:10.1021/acs.orglett.9b02575, PMID 31393135 (englisch).
  23. ↑ A novel strategy for the asymmetric synthesis of (S)-ketamine using (S)-tert-butanesulfinamide and 1,2-cyclohexanedione
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  25. ↑ Johnson & Johnson reports Q4 and Full-Year 2025 results. Abgerufen am 26. August 2026 (amerikanisches Englisch).
  26. ↑ Beispiel: Patent US118835262B2: Esketamine for the treatment of depression. Erfinder: Janssen Pharmaceutica.‌
  27. ↑ FDA (Aug 2026): FDA: Paragraph IV Patent Certifications, Stichwort Esketamin
  28. ↑ DrugPatentWatch: Launch or Lose: Master the 180-Day Generic Forfeiture Rules. In: DrugPatentWatch – Transform Data into Market Domination. 7. Februar 2026, abgerufen am 23. August 2026 (amerikanisches Englisch).
  29. ↑ Janssen Arivche Legal proceedings
  30. ↑ Federal Court of Appeal dismisses appeal of SPRAVATO “innovative drug” decision
  31. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/spravato-epar-public-assessment-report_en.pdf
  32. ↑ Ellen F. M. ‘t Hoen, Pascale Boulet, Brook K. Baker: Data exclusivity exceptions and compulsory licensing to promote generic medicines in the European Union: A proposal for greater coherence in European pharmaceutical legislation. In: Journal of Pharmaceutical Policy and Practice. Band 10, Nr. 1, 2017, doi:10.1186/s40545-017-0107-9, PMC 5490222 (freier Volltext).
  33. ↑ Gonçalves MAS, Leite TRA, Júnior EAB, Araújo GAC, Bisol LW, Gomes de Matos E Souza F. Giovanni Martinotti: Treating bipolar depression with esketamine: Safety and effectiveness data from a naturalistic multicentric study on esketamine and bipolar × unipolar treatment resistant depression. Bipolar Disord. 2023 Aug;25(5):429-430. doi:10.1111/bdi.13359. Epub 2023 Jun 8. PMID 37291727.
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  37. ↑ Dieter Ebert: Psychiatrie systematisch. 10. Auflage. Uni-Med, Bremen 2021, ISBN 978-3-8374-1617-6, S. 341.
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  40. ↑ https://register.awmf.org/assets/guidelines/nvl-005k_S3_Unipolare-Depression_2023-07.pdf
  41. ↑ https://www.aerzteblatt.de/news/arzte-und-kassen-streiten-uber-beobachtung-von-esketamin-intranasal-e529fadf-6d6e-4b4f-b132-7db9a263315b
  42. ↑ Esketamin (3) – Spravato® – G-BA Nutzenbewertung: AMNOG. In: amnog.de. Abgerufen am 20. August 2026.
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