Das Karyogramm eines männlichen Menschen: 23 Chromosomenpaare inklusive XY.Chromosomen einer Frau (2n=46,XX). Jedes Paar hat mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung eine eigene Farbe erhalten. Rechts: Zufällige Verteilung im Metaphase-Präparat.
Links: Chromosomen paarweise zum Karyogramm gelegt; sie erscheinen normal. Translokationen wären durch Farbwechsel innerhalb eines Chromosoms zu erkennen. Den Farbwechsel im linken Ch-10 verursacht ein darüber liegendes Chromosom 13. Oben: Interphase-Zellkern zeigt Territorien in der eigenen Farbe jedes aufgelockerten Chromosoms.
Der Karyotyp (altgriechischκάρυονkáryon ‚Nuss, Fruchtkern‘; altgriechischτύποςtýpos ‚Abdruck, Formel, Muster‘) bezeichnet die Gesamtheit lichtmikroskopisch erkennbarer Merkmale der Chromosomen einer Zelle oder eines Individuums oder einer botanischen bzw. zoologischen Art. Zu diesen Merkmalen gehören die Anzahl der Chromosomen, ihre absoluten oder relativen Längen, die Lage der einzelnen Zentromere sowie weiterer Einschnürungen, die in mitotischen Chromosomen sichtbar werden. Bei letzteren handelt es sich um Regionen von Nukleolusorganisatoren. Eine solche Übersicht zeigt außerdem die Verteilung von Heterochromatin im Euchromatin sowie technisch hervorgerufene Bandenmuster.
Ein Karyotyp wird mit Hilfe eines Karyogramms bestimmt. Die Erstellung des Karyogramms ist eine zytogenetische Aufgabe. Hierfür werden Chromosomen der mitotischen Metaphase präpariert, gefärbt und fotografiert, um sie schließlich paarweise anzuordnen. Die Reihe endet mit den Chromosomen, die das Geschlecht bestimmen (Gonosomen), sofern bei der jeweiligen Art welche existieren.
Forschungsgeschichte
Das Konzept des Karyotyps geht vor allem zurück auf sowjetische Forscher, insbesondere Grigori Andrejewitsch Lewitzki (1878–1942, in der meist englischsprachigen Fachliteratur als Levitzky transkribiert) 1924 und 1931, einem Schüler des Botanikers und Zytogenetikers Sergei Gawrilowitsch Nawaschin. Das Fachgebiet der Zytologie (Zellbiologie) des Zellkerns war schon etwa 50 Jahre vorher, maßgeblich durch Walther Flemming, begründet worden.
Der zugrundeliegende Begriff des Chromosoms geht zurück auf Wilhelm von Waldeyer-Hartz 1888, der damit die verworrene und uneinheitliche Nomenklatur der Pioniere des Fachs vereinheitlichte. Auf Basis dieser Ergebnisse postulierte August Weismann 1892, die Chromosomen seien die materielle Basis der Vererbung, was durch Hugo de Vries, Carl Correns und Erich Tschermak-Seysenegg, den Begründern der Vererbungslehre und Wiederentdecker des folgenlos gebliebenen Werks von Gregor Mendel, substantiiert wurde.
Eine Chromosomentheorie der Vererbung stellten kurz darauf (1903) unabhängig voneinander Walter Stanborough Sutton (1903) und Theodor Boveri (1904) auf. Boveri hatte, aufbauend auf den Arbeiten von Édouard van Beneden schon in seiner Doktorarbeit am Pferdespulwurm 1887 erkannt, dass väterliche und mütterliche Erbanlagen bei der Befruchtung identisch zueinander aufgebaut sind und jeweils zur Hälfte die Chromosomen des werdenden Organismus beisteuern. Ein voneinander verschiedener Eikern und Spermienkern, wie noch vom Pionier Oscar Hertwig angenommen worden war, existierten demnach nicht.
Untersuchung
Der Karyotyp beschreibt die Zahl, Größe und Morphologie der einzelnen Chromosomen einer Zelle oder eines Organismus. Untersucht werden kondensierte Chromosomen während der Metaphase einer Zellteilung, da nur diese unter dem Lichtmikroskop aufgelöst werden können. Diese werden in einem Karyogramm dargestellt. Metaphase-Chromosomen bilden unter dem Mikroskop eine mehr oder weniger x-förmige Struktur aus zwei symmetrischen Chromatiden, die am Centromer zusammenhängen. Viele Metaphase-Chromosomen haben vier Arme, je zwei von jedem der Chromatiden. Bei manchen Chromosomen ist das Centromer randständig, so dass diese als Metaphase-Chromosomen nur zwei Arme haben. Für den Karyotyp wird ein Metaphase-Chromosom als ein Chromosom gezählt, dass je nach Lage des Centromers einen oder zwei Arme hat. Die Gesamtzahl der Chromosomenarme aller Chromosomen wird als Fundamentalzahl (fundamental number) bezeichnet, der Begriff geht auf Robert Matthey 1945 zurück.
Merkmale sind, neben der Anzahl der Chromosomen, deren jeweilige Größe, Symmetrie, die Position und Ausbildung von Centromeren und sekundären Einschnürungen. Außerdem kann das mittels verschiedener Färbetechniken sichtbar gemachte Muster von Banden untersucht werden. Normalerweise sind bei diploiden Organismen paarweise je zwei identische Chromosomen vorhanden (ggf. mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen). Sind mehr davon zu finden, liegt vermutlich Polyploidie vor, dies geht auf Verdoppelungen bei einer Genommutation zurück. Die morphologische Struktur der Chromosomen ist mehr oder weniger unabhängig von der Anzahl und Anordnung der Gene. Die Genmutationen, die die Abfolge der Basenpaare verändern, haben meist keine Auswirkung auf die Struktur des Chromosoms. Chromosomen können während der Evolution in mehrere kleine Chromosomen aufgesplittet werden, miteinander zu größeren Chromosomen verschmelzen und mehr oder weniger radikal umgebaut werden, so dass verwandte Arten unterschiedliche oder ähnliche Karyotypen haben können. Diese Umbauten werden als Chromosomenmutation bezeichnet.
Zu beachten ist, dass verschiedene Zellen desselben Organismus unterschiedliche Karyotypen aufweisen können. Auch verschiedene Populationen derselben Art können darin differieren. So weisen etwa Populationen der marinen Schneckenart Nordische Purpurschnecke (Nucella lapillus) in Regionen mit großem Tidenhub einen Karyotyp mit 2n = 36 (akrozentrischen, vgl. nächster Abschnitt) Chromosomen auf. Populationen derselben Art in Gebieten mit schwachem Tidenhub besitzen 2n = 26 Chromosomen, mit 16 azentrischen and 10 metazentrischen. In den Regionen dazwischen leben Individuen mit individuell verschiedenen Chromosomensätzen.
Beim Vergleich verschiedener Arten, etwa zur Bestimmung der Chromosomenzahl bei Pflanzenarten, werden bevorzugt Zellen aus demselben Gewebe, bei Pflanzen in der Regel aus den Wurzelspitzen, miteinander verglichen, um Schwierigkeiten dieser Art zu minimieren.
Merkmale
Einzelchromosom
Die beiden Chromatiden jedes einzelnen Chromosoms hängen am Centromer zusammen. Normalerweise besitzt jedes Chromosom einen Centromer, dies wird als monozentrisch bezeichnet. Selten sind zwei oder drei davon vorhanden (di- oder trizentrisch). Eine weitere Abweichung sind Chromosomen ohne morphologisch erkennbare Centromeren. Hier setzen die Mitosespindeln diffus, über die gesamte Länge des Chromosomen, an. Dies wird dann holozentrisch, oder azentrisch, genannt. Bekannt für holozentrische Chromosomen ist zum Beispiel die Pflanzengattung der Seggen (Carex). Azentrische Chromosomen sind evolutionär wohl durch Fragmentation längerer Ausgangschromosomen entstanden. Ohne Centromer müssten sie eigentlich auseinanderfallen und, da der Kinetochor fehlt, bei der Mitose nicht korrekt auf die Tochterzellen verteilt werden. Dennoch bleibt der Karyotyp dieser Arten stabil. Für die Bindung der Mikrotubuli des Spindelapparats sind wohl alternativ spezielle Topoisomerasen ausgebildet.
Neben dem Centromer, als primärer Einschnürung, kann ein Chromosom eine weitere, sekundäre Einschnürung aufweisen. Jede sekundäre Einschnürung entspricht einer Nukleolusorganisatorregion.
Einzelne Chromosomen sind, bezogen auf die Lage des Centromers, entweder symmetrisch (metazentrisch, d.h. beide Arme gleich lang), oder asymmetrisch. Hier wird unterschieden zwischen submetazentrisch (Cenromer nicht mittig, aber auch nicht randständig) und akrozentrisch (auch telozentrisch, Centromere am Chromosomenende).
Chromosomenzahlen und ihre Veränderung
In vielen Verwandtschaftsgruppen von Tieren und Pflanzen ist die Zahl der Chromosomen für das entsprechende Taxon charakteristisch. In anderen Fällen weisen selbst nahe verwandte Arten, oder sogar verschiedene Populationen derselben Art, verschiedene Chromosomenzahlen auf. Der häufigste Mechanismus dafür ist Polyploidie. Bei der Autopolyploidie erhöht sich die Zahl der Chromosomen durch Verdoppelungen von Chromosomen durch Unregelmäßigkeiten bei der Meiose. Bei der Allopolyploidie hybridisieren zwei nahe verwandte Arten unter Verdoppelung des Chromosomensatzes (man nimmt an, dass sich der Hybrid so besser genetisch stabilisieren kann). Im häufigsten Fall, der Tetraploidie, sind alle Chromosomen verdoppelt. Polyploidie tritt bei Pflanzen viel häufiger auf als bei Tieren, es hat sich aber erwiesen, dass sie bei der Evolution im Tierreich eine viel größere Rolle spielte als lange gedacht.
Wird bei der Meiose, bei der Bildung der Keimzellen, ein Chromosom quasi ausgelassen und bleibt zurück (Nullisomie), oder werden irrtümlich beide homologe Chromosomen einer der Zellen in dieselbe Keimzelle transferiert (Trisomie), spricht man von Aneuploidie. Aneuplodie ist oft letal (tödlich) oder mit schweren Beeinträchtigungen verbunden und wird daher von der natürlichen Selektion rasch ausgemerzt. Sie tritt daher öfter als individuelle Mutation auf, die nicht weitervererbt wird. Insbesondere bei polyploiden Arten ist das aber oft anders. Hier wirken die überzähligen homologen Chromosomen dann wie ein Puffer. Bei der Artbildung durch Polyploidisierung kommt es daher oft zu einem radikalen Umbau des gesamten Genoms mit zahlreichen evolutionär fixierten Aneuploidien.
In vielen Fällen ändert sich aber die Zahl der Chromosomen nicht durch Polyploidie oder Aneuploidie, sondern durch den Umbau einzelner Chromosomen, etwa durch Fehlpaarungen oder Schleifenbildungen beim Crossing-over. Hierbei können Chromosomen verschmelzen, in kleinere Tochterchromosomen aufgesplittet werden, oder sie werden durch Transfer von den Armen anderer oder des homologen Chromosms unter teilweiser Verdoppelung oder teilweisem Verlust verlängert oder verkürzt. Bei Veränderung der Chromosomenzahl auf diesem Weg spricht man von Disploidie. Wird die Zahl der Chromosomen durch einen solchen Umbau verdoppelt, dabei aber ihre durchschnittliche Größe halbiert, indem die Chromosomen fragmentieren, wurde der Ausdruck Agmatoploidie vorgeschlagen, um Konfusion mit dem Fall der Polyploidie (bei der das genetische Material ja nicht gleich bleibt, sondern sich verdoppelt) zu vermeiden. Diese Vorgänge sind bei Arten mit holozentrischen Chromosomen viel häufiger, da bei monozentrischen Chromosomen sonst das Bruchstück ohne Centromer meist einfach verloren geht.
Durch diese Mechanismen, die auch nacheinander oder miteinander gekoppelt bei derselben Art ablaufen können, ist die Zahl der Chromosomen zwischen verschiedenen Arten extrem verschieden. Die höchste bekannte Zahl 2n = 1260 wurde bei dem Farn Ophioglossum reticulatum L. (einer Art der Natternzungen), gezählt. Die Mindestzahl 2n = 2 tritt extrem selten auf. Bekannt ist sie, neben dem klassischen, schon über 100 Jahre bekannten Beispiel des PferdespulwurmsParascaris univalens bei einem weiteren Nematoden, Diploscapter pachys und bei einer australischen Ameisenart, Myrmecia pilosula. In allen Fällen ist diese niedrige Zahl stark abgeleitet und entstanden durch Fusion aller vorher vorhandenen Chromosomen. Der am längsten bekannte Fall, der Pferdespulwurm, zeigt besonders verwickelte Verhältnisse. Hier zeigen nur die (holozentrischen) Chromosomen der Geschlechtszellen 2n = 2. In den Körperzellen der Art trennen sie sich in zahlreiche (ca. 60), normale monozentrische Chromosomen auf. Die Chromosomen der Geschlechtszellen sind zudem nur in einem schmalen Abschnitt im Zentrum genetisch aktiv und werden von langen Stücken Heterochromatin eingefasst, das bei der Ausbildung der somatischen Zellen verloren geht. Solche Elimination von genetischem Material tritt selten, aber weit verstreut über systematische Gruppen von Ciliaten bis hin zu Säugetieren auf. Bei den Pflanzen ist die niedrigste beobachtete Chromosomenzahl 2n = 4. Eine Art mit 2n = 2 wurde bisher nicht gefunden.
Beispiele für Chromosomenzahlen aus Botanik und Zoologie
Den diploiden Chromosomensatz des (gesunden) Menschen, 2n = 46, etablierte Joe Hin Tjio im Labor von Albert Levan aus embryonalen Lungenzellen. In der Humangenetik hat sich eine Schreibweise durchgesetzt, die die Gesamtzahl der Chromosomen und die Art der Geschlechtschromosomen (Gonosomen) wiedergibt. Dabei steht X für ein X-Chromosom und Y für ein Y-Chromosom. So bedeutet 2n= 46,XX den normalen, diploiden Chromosomensatz einer Frau, die Formel 2n = 46,XY das diploide Komplement eines Mannes. Die Analyse des Karyotyps zeigt außerdem chromosomale Anomalien als Kennzeichen von Erbkrankheiten sowie spontane Mutationen. Dazu gehören Veränderungen der Chromosomenzahl oder Chromosommutationen wie Brüche (Deletionen), Duplikationen eines Chromosomenabschnittes oder fehlerhafte Verschmelzungen (Translokationen). Besonderheiten unter den Autosomen werden mit einem Plus-Zeichen und der Nummer des betroffenen Chromosoms angegeben.
Menschliche Chromosomen (blau) in mitotischer Metaphase. Fluoreszenz-Markierungrot: zwei Chromosomen 9 (rechts); grün: ein normales Chromosom 22 (mittig). Gemeinsam rot und grün markiert (links): das Ergebnis einer vorangegangenen Translokation t(9;22)(q34;q11), bekannt als Philadelphia-Chromosom
Das chromosomale Geschlecht anhand des Karyotyps gibt allerdings nicht endgültige Gewissheit über den geschlechtlichen Phänotyp, der von einzelnen Genen wie dem SRY-Gen und deren Produkten abhängt.
In der Schwangerschaft kommt die humangenetische Diagnose routinemäßig zum Einsatz. Bereits ab der 10. Woche besteht seit einigen Jahren die Möglichkeit, vorgeburtlich eine nicht-invasive Untersuchung vorzunehmen. Dies ist möglich, weil ab dieser Zeit genügend fötale DNA-Fragmente im Blutserum der Mutter enthalten sind. Diese zellfreien fötalen DNA-Stücke werden sequenziert, den Chromosomen entsprechend aneinander gereiht und auf Anomalien geprüft.
Abnorme Chromosomenzahlen
Abweichungen im menschlichen Karyotyp beeinträchtigen vor allem die Entwicklung der Sexualorgane. Doch je mehr zusätzliche X-Chromosomen diagnostiziert werden, umso wahrscheinlicher ist geistige Beeinträchtigung.
Trisomie 21 ist die häufigste chromosomale Störung bei lebenden Menschen. Zum typischen Bild des Down-Syndroms zählen Herz- und Kreislauf-Defekte, Gesichts- und Schädelfehlformen, eventuell intellektuelle Schwächen. Für diesen Phänotyp ist lediglich ein Bereich im langen Arm von Chromsom 21 verantwortlich.
Entstehungsmechanismen
Der wichtigste Mechanismus, der die Anzahl der Chromosomen abändert, ist Non-Disjunction. Bei diesem Unfall in der Anaphase trennt sich eine Chromatide nicht von ihrer Schwesterchromatide. Danach weist die eine Telophase Trisomie auf, die andere Telophase jedoch Monosomie. Solch ein Verteilungsfehler ereignet sich meist in einer Meiose, nicht so oft in einer mitotischen Kernteilung. Selten, aber es kann passieren, dass sich ein einzelnes Chromsom während einer Anaphase verspätet; folglich „erkrankt“ der betroffene neue Zellkern an Monosomie. Das zurückgebliebene Chromosom wird abgebaut.
Karyotyp-Mosaike
Nicht selten ist festzustellen, dass ein Patient sowohl einen abnormalen als auch einen normalen oder sogar weitere veränderte Karyotypen aufweist. So sind genetische Mosaike auch in Fällen des Klinefelter-Syndroms zu beobachten. Weil der Phänotyp männlich erscheint, ist beim Klinefelter-Karyotyp eines der X-Chromosomen als überzählig zu werten.
Bänderung der Chromosomen
Zur Identifizierung der Chromosomen im lichtmikroskopisch erhobenen Karyotyp schrieb Klaus Pätau einen kritischen Artikel. Er widersprach dem Anspruch, dass jedes Paar homologer Chromosomen zu identifizieren sei. Gerade das X könne nicht von gleich großen Autosomen unterschieden werden.
Die dort angezeigten Ungewissheiten sind mit technischen Bänderungsmethoden zu überwinden.
Bei der Mehrzahl getrenntgeschlechtlicher Arten entscheidet das Zusammenkommen zweier besonderer Chromosomen über Weiblichkeit oder Männlichkeit. Diese sogenannten Gonosomen werden als X und Y, andernfalls als Z und W bezeichnet. Sie vereinigen sich bei der Befruchtung: sobald ein Spermium in ein Ei eindringt. Für die Kombination der beiden Gameten gibt es zwei Grundtypen:
Heterogametie im männlichen Geschlecht: ♀♀ XX und ♂♂ XY.
Heterogametie im weiblichen Geschlecht: ♀♀ WZ und ♂♂ ZZ.
Meist sind X und Y sowie W und Z mikroskopisch voneinander gut zu unterscheiden, weil sie heteromorph sind. Doch bei manchen Arten erscheinen die Geschlechtschromosomen gleich (homomorph). Bei anderen Arten fehlt im Karyotyp das Y- oder das W-Chromosom. Solcher Befund wird als X0 bzw. Z0 notiert.
Sowohl in der Botanik wie auch in der Zoologie spielt die Untersuchung des Karyotyps eine Rolle in der taxonomischen und phylogenetischen Forschung. Bei Pflanzen kann die Karyotypanalyse Einblicke in bestimmte Mechanismen der Artbildung etwa durch Polyploidisierung ermöglichen; bei Tieren gibt der Karyotyp nicht selten Hinweise auf evolutive Prozesse. So haben beispielsweise alle großen Menschenaffen (Hominidae) außer dem Menschen selbst einen Karyotyp mit 2n = 48 Chromosomen. Detailuntersuchungen zeigten, dass das menschliche Chromosom 2 aus einer Fusion entstand (siehe Chromosomenevolution).
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