Bevor Holetzeck anfing, sich für das Theater zu interessieren, war er in zahlreichen anderen Stellen tätig: Er arbeitete unter anderem als Nachtwache, Telegrammzusteller und als Reinigungskraft. Erst später studierte er dann Regie und Schauspiel.
Von 1998 an arbeitete Holetzeck als Professor an der Hochschule für Musik und Theater in Hamburg. Nach vier Jahren wechselte er jedoch an die Universitäten in München, Frankfurt und Rostock.
2002 erhielt er seine erste Fernsehrolle im Film Das Jesus Video, der sich an der literarischen Vorlage von Andreas Eschbach orientiert, bzw. an dieser angelehnt ist. Zwei Jahre später spielte er erneut in einem Film mit mystisch-historischem Hintergrund, in der Rolle des William Blanchefort in dem Film Das Blut der Templer.
Von 2008 bis Ende 2017 war Mario Holetzeck Schauspieldirektor am Staatstheater Cottbus. Seit September 2017 arbeitet er wieder als freischaffender Regisseur.
Regiearbeiten am Staatstheater Cottbus (Auswahl)
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Der Zauberer von Oss
Der Schimmelreiter
Weill.Familie.Brecht Songs über die Liebe. Uraufführung
König Lear
Woyzeck & Marie frei nach Georg Büchner
Der Laden (Erster Abend) von Erwin Strittmatter. Uraufführung
Der Laden (Zweiter Abend) von Erwin Strittmatter. Uraufführung
Der gute Mensch von Sezuan | B. Brecht
Deutschland – Wunder und Wunden
Alles Gold was glänzt
Himbeereich
Arsen und Spitzenhäubchen
Diener zweier Herren
Pippi Langstrumpf
Hamlet
Die spanische Fliege
MamaMedea
Regiearbeiten seit 2018
Staatstheater Braunschweig: „Die Frau vom Meer“ – Henrik Ibsen