Miglustat

Strukturformel
Allgemeines
Freiname Miglustat
Andere Namen
  • (2R,3R,4R,5S)-1-Butyl-2-(hydroxymethyl)piperidin-3,4,5-triol (IUPAC)
  • 1,5-(Butylimino)-1,5-didesoxy-D-glucitol
  • n-Butyldesoxynojirimycin
  • n-Butylmoranolin
  • NB-DNJ
  • SC 48334 (Entwicklungscode)
  • OGT 918 (Entwicklungscode)
Summenformel C10H21NO4
Kurzbeschreibung

hygroskopischer weißer Feststoff (Hydrochlorid)

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer (Listennummer) 689-232-7
ECHA-InfoCard 100.216.074
PubChem 51634
ChemSpider 46764
DrugBank DB00419
Wikidata Q425911
Arzneistoffangaben
ATC-Code

A16AX06

Eigenschaften
Molare Masse 219,28 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

169–172 °C

Löslichkeit

leicht löslich in Wasser (75 mM in Wasser und DMSO)

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine GHS-Piktogramme

H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Miglustat ist ein Arzneistoff, der in der Therapie bestimmter selten vorkommender erblicher Stoffwechselerkrankungen verwendet wird. Zu ihnen gehören die lysosomalen Speicherkrankheiten Morbus Gaucher Typ 1 und der Niemann-Pick-Krankheit Typ C. Weiterhin ist Miglustat als Enzymstabilisator in der Langzeitbehandlung von Morbus Pompe mit Cipaglucosidase alfa angezeigt.

Eigenschaften

Chemisch betrachtet ist Miglustat ein Iminozucker und das n-Butyl-Derivat des Naturstoffes Moranolin, einer D-Glucopiperidinose. Als Glucose-Analogon ist es ein reversibler Inhibitor des Enzyms Glucosylceramidsynthase (GCS). GCS katalysiert den ersten Schritt der Biosynthese von Glucosylceramid. Miglustat, reduziert die Aktivität der Glucosylceramidsynthase, wodurch weniger Glucosylceramid in den Zellen produziert werden kann (Substratreduktionstherapie).

Therapeutische Verwendung

Substratreduktionstherapie

Der Arzneistoff ist seit 2003 in der Europäischen Union zur Behandlung des Morbus Gaucher Typ 1 zugelassen für Patienten, für die die Enzymersatztherapie keine Behandlungsoption ist und seit 2009 zudem zur Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit Typ C.

Pharmakokinetik

Im Gegensatz zu den bei der Enzymersatztherapie verabreichten Proteinen zur Behandlung von Morbus Gaucher ist Miglustat oral bioverfügbar. Das bedeutet, dass der Wirkstoff als Tablette eingenommen werden kann und nicht auf parenteralem Weg, beispielsweise intravenös, verabreicht werden muss. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei 40 bis 60 %. Der Wirkstoff verteilt sich in einer Vielzahl von Organen und Geweben. Therapeutisch wichtig sind dabei das Zentralnervensystem, das Skelett und die Lunge. Miglustat kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und wird über die Nieren ausgeschieden. Bei letzterem erfolgt eine Kombination zwischen glomerulärer Filtration und aktiver Sekretion. Über die Leber werden nur geringe Mengen von Miglustat aus dem Organismus eliminiert.

Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen

Durch die Inhibierung von mehreren Disaccharidasen verursacht Miglustat bei den meisten Patienten Durchfall (in einer Studie 84 %), Gewichtsverlust (64 %), Blähungen (43 %) und Bauchschmerzen (40 %). Weitere häufige Nebenwirkungen betreffen das Nervensystem. Dazu gehören Tremor (29 %), Parästhesien (10 %) und Amnesien (6 %). Durch eine Störung der Spermatogenese wird die Fruchtbarkeit bei männlichen Patienten herabgesetzt. Männer sollen während der Einnahme und bis drei Monate nach dem Absetzen von Miglustat kein Kind zeugen.

Miglustat hat sich in Tierstudien toxisch für den Embryo und Fetus gezeigt. Der Wirkstoff passiert die Plazentaschranke und darf während einer Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung, männliche Patienten während und für drei Monate nach Abschluss einer Behandlung, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Kosten

Die Behandlungskosten lagen im Jahr 2003 für einen Patienten mit 60 kg Körpergewicht bei etwa 125.000 Euro pro Jahr. Im Vergleich zur teureren Enzymersatztherapie mit Imiglucerase waren die Kosten damit um den Faktor 4,3 niedriger.

Enzymstabilisierung in der Enzymersatztherapie

2023 wurde Miglustat in der EU weiterhin unter dem Namen Opfolda zugelassen für die Gabe bei Patienten mit einer spät einsetzenden Verlaufsform des Morbus Pompe, die langfristig mit Cipaglucosidase alfa als Enzymersatz behandelt werden. Miglustat bindet selektiv an die Cipaglucosidase alfa im Blut und mindert im Kreislauf den Verlust der Aktivität während der Infusion dieses Enzyms.

Fertigarzneimittel

Zavesca (D, A, CH); Opfolda (EU)

Weiterführende Literatur

Einzelnachweise

  1. 1 2 Tocris: Miglustat hydrochloride. (PDF; 107 kB)
  2. ↑ Safety Data Sheet Miglustat hydrochloride. In: aablocks.com. Abgerufen am 27. Juli 2024 (englisch).
  3. 1 2 Datenblatt N-Butyldeoxynojirimycin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. August 2011 (PDF).
  4. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Moranolin: CAS-Nr.: 19130-96-2, EG-Nr.: 606-239-2, ECHA-InfoCard: 100.119.812, PubChem: 29435, ChemSpider: 27360, DrugBank: DB03206, Wikidata: Q15274561.
  5. ↑ J. S. Primacombe: Synthesen von Antibiotica-Zuckern. In: Angewandte Chemie. Band 83, Nummer 8, 1971, S. 261–274. doi:10.1002/ange.19710830802
  6. 1 2 A. Treiber, O. Morand, M. Clozel: The pharmacokinetics and tissue distribution of the glucosylceramide synthase inhibitor miglustat in the rat. In: Xenobiotica. Band 37, Nummer 3, März 2007, S. 298–314, doi:10.1080/00498250601094543. PMID 17624027.
  7. ↑ Information zu Zavesca auf der Website der europäischen Arzneimittelagentur.
  8. ↑ B. Hoffmann, M. Schwarz u. a.: Gastrointestinal symptoms in 342 patients with Fabry disease: prevalence and response to enzyme replacement therapy. In: Clinical Gastroenterology and Hepatology. Band 5, Nummer 12, Dezember 2007, S. 1447–1453, doi:10.1016/j.cgh.2007.08.012. PMID 17919989.
  9. ↑ M. T. Vanier: Niemann-Pick disease type C. In: Orphanet Journal of Rare Diseases. Band 5, 2010, S. 16, doi:10.1186/1750-1172-5-16. PMID 20525256. PMC 2902432 (freier Volltext).
  10. ↑ G. M. Pastores, N. L. Barnett, E. H. Kolodny: An open-label, noncomparative study of miglustat in type I Gaucher disease: efficacy and tolerability over 24 months of treatment. In: Clinical Therapeutics. Band 27, Nummer 8, August 2005, S. 1215–1227, doi:10.1016/j.clinthera.2005.08.004. PMID 16199246.
  11. ↑ C. E. Hollak, D. Hughes u. a.: Miglustat (Zavesca) in type 1 Gaucher disease: 5-year results of a post-authorisation safety surveillance programme. In: Pharmacoepidemiology and Drug Safety. Band 18, Nummer 9, September 2009, S. 770–777, doi:10.1002/pds.1779. PMID 19507165.
  12. 1 2 Miglustat (Zavesca) bei M. Gaucher. (PDF; 61 kB) In: arznei-telegramm. Band 34, Nummer 5, 2003, S. 4.
  13. ↑ Zavesca: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand Februar 2025, ec.europa.eu. Abgerufen am 1. Juni 2026.
  14. ↑ Eintrag EU/1/23/1737 im Unionsregister, abgerufen am 29. Juni 2023.
  15. ↑ Pombiliti: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (PDF; 477 kB), abgerufen am 29. Juni 2023.
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