Nintedanib

Gegenanzeigen

Liegt eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff vor, darf das Arzneimittel nicht angewendet werden.

Wechselwirkungen

Nintedanib verursacht eine schwache Inhibition von OCT-1, BCRP und P-gp, dies ist klinisch jedoch kaum relevant. Als Substrat des P-gp kann der Plasmaspiegel des Nintedanib jedoch durch gleichzeitige Gabe von starken P-gp-Inhibitoren wie z. B. Ketoconazol oder Erythromycin erhöht werden, sodass je nach Verträglichkeit eine Dosisreduktion erwogen werden muss. Die gleichzeitige Gabe von starken P-gp-Induktoren wie z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut verringert die Plasmakonzentration des Nintedanibs. Hier empfiehlt sich eine sorgfältige Prüfung des Nutzens einer gleichzeitigen Einnahme. Durch den Arzneistoff oder seine Metabolite tritt keine Inhibition oder Induktion von CYP-Enzymen auf.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Nintedanib ist teratogen, fetotoxisch und milchgängig. Es darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden darf. Frauen im gebärfähigen Alter sollten bei Behandlung mit diesem Arzneistoff eine konsequente Empfängnisverhütung anwenden bzw. im Falle einer Schwangerschaft mit dem Arzt eine Nutzenabwägung der Behandlung mit Nintedanib durchführen. Das Stillen soll während der Behandlung mit Nintedanib unterbrochen werden.

Besondere Patientengruppen

Die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei älteren Patienten (über 65 Jahre) unterscheiden sich nicht im Vergleich mit Patienten mittleren Alters. Die Anfangsdosis muss nicht reduziert werden.

Da der Arzneistoff nur zu einem sehr geringen Teil (weniger als 1 %) über die Niere ausgeschieden wird, ist keine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz erforderlich.

Nintedanib wird hauptsächlich biliär/fäkal ausgeschieden, jedoch ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child Pugh A) keine Dosisanpassung nötig, eine engmaschige Überwachung der Leberwerte wird dennoch empfohlen. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B bzw. C) sollten nicht mit dem Arzneistoff behandelt werden.

Durch Rauchen verringert sich die Plasmakonzentration des Arzneistoffs um 21 %. Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Therapie auf das Rauchen zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW, Nebenwirkungen) sind:

• Durchfall
• Übelkeit, Erbrechen
• Bauchschmerzen
• Erhöhung der Leberenzyme
• erhöhte Blutungswahrscheinlichkeit (aufgrund der VEGF-Inhibition)
• verminderter Appetit
• Gewichtsabnahme
• Kopfschmerzen

Häufige UAW sind:

• Hypertonie

Wirkungsmechanismus

Nintedanib ist ein niedermolekularer Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor. Der Arzneistoff blockiert die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 1 bis 3, die Kinaseaktivität von Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptoren (fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1 bis 3 und die von Thrombozyten abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptoren (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) α und ß. Man bezeichnet ihn deshalb auch als 3-fach zielgerichteten Angiokinase-Hemmer. Des Weiteren werden durch Nintedanib die nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen (nRTKs) lymphozytenspezifische Tyrosinproteinkinase (Lck), Fms-artige Tyrosinproteinkinase (Flt) 3 und proto-onkogene Tyrosinproteinkinase (Src) inhibiert. Durch die kompetitive Bindung des Nintedanibs an die Bindungstasche der oben genannten Rezeptoren für Adenosintriphosphat wird die intrazelluläre Signalübertragung und damit die Proliferation und das Überleben von Endothelzellen sowie perivaskulären Zellen (Perizyten und vaskuläre glatte Muskelzellen) entscheidend beeinflusst.

Bedeutung für die Behandlung

• von fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom:

Nintedanib wirkt direkt „antitumorös“ durch Hemmung der Blutversorgung des Tumors, unterbindet aber auch weitere Escape-Mechanismen durch simultane Inhibition mehrerer Rezeptorklassen. Außerdem wird durch Hemmung der Tumorangiogenese eine Normalisierung der Gefäßstruktur bewirkt und damit bessere Erreichbarkeit des Tumors für andere Chemotherapeutika gewährleistet.

• von idiopathischer Lungenfibrose:

Fibroblasten sind für den bei IPF charakteristischen narbigen Umbau der Lunge verantwortlich. Durch Hemmung der Signaltransduktion der Wachstumsfaktoren VEGF, FGF und PDGF wird Einfluss auf die Proliferation, Migration und Transformation von Fibroblasten genommen und damit die weitere Vernarbung der Lunge vermindert.

• Systemische Sklerose:

Es gibt Hinweise, dass Nintedanib die Verschlechterung der Lungenfunktion bei systemischer Sklerose verlangsamt.

Aufnahme und Verteilung im Körper

• Resorption: die maximale Plasmakonzentration wird nach 2 bis 4 Stunden (orale Gabe als Weichgelatinekapsel) erreicht; die Bioverfügbarkeit beträgt 4,7 % (Gesunde, 100 mg Ofev); Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch Transporter-Effekte (Substrat des P-gp) und First-Pass-Metabolismus verringert.

Bei der Einnahme zu einer Mahlzeit ist die aufgenommene Nintedanib-Menge etwa 20 % höher als im Nüchternzustand.

• Verteilung: die Plasmaproteinbindung ist hoch (97,8 %, hauptsächlich an Albumin), bevorzugte Verteilung via Plasma (Blut-Plasma-Ratio 0,87). Das Verteilungsvolumen ist mit 1050 Liter hoch.
• Elimination: die Halbwertszeit beträgt 10 bis 15 Stunden (IPF-Patienten), die renale unveränderte Ausscheidung nach 48 Stunden 0,05 % (oral) bzw. 1,4 % (i.v.). Die renale Clearance ist 20 ml/min. Die totale Plasmaclearance nach i.v.-Applikation ist mit 1390 ml/min sehr hoch.
• Metabolismus: 25 % des Wirkstoff werden durch Esterasen (Esterspaltung) zu freier Säure (BIBF 1202) verstoffwechselt und dann durch UGT-Enzyme (1A1, 1A7, 1A8, 1A10) glukuronidiert. Zu 5 % besteht ein CYP-abhängiger (überwiegend 3A4) Metabolismus.
• Ausscheidung: 93,4 % biliär als BIBF 1202; 0,65 % renal; nach 4 Tagen sind über 90 % der Dosis wieder ausgeschieden.

Toxikologie

Nintedanib ist teratogen, fetotoxisch und milchgängig. Die akute letale Dosis beläuft sich bei Ratten und Mäusen bei oraler Aufnahme auf mehr als 2000 mg/kg. Bei wiederholter Exposition über 13 Wochen erweisen sich 3 mg/kg Körpergewicht oral bei Affen als tödlich. Der Ames-Test an Salmonella typhimurium ist negativ, sodass keine Mutagenität vorliegt.

Stereochemie

Nintedanib weist eine (E-/Z)-Isomerie zwischen C20 und C21 auf, wobei das (Z)-Isomer als Arzneistoff Anwendung findet. Das Molekül hat keine Stereozentren.

Saure und basische Gruppen

Der Indol-Stickstoff ist schwach sauer. Die basischste Stelle findet sich am tertiären (methylierten) Stickstoff des Piperazin-Rests.

Instrumentelle Analytik

• ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d⁶, ppm)

δ: 11,00 (s, 1 H, 23-H); 12,23 (s, 19-H); 7,61 (t; J = 7,1 Hz, 1 H, 33-H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, 32-H + 34-H); 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 2 H, 31-H + 35-H); 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1 H, 29-H); 7,20 (dd, J = 8,3; 1,6 Hz, 1 H, 27-H); 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2 H, 14-H + 18-H); 6,89 (d, 8,3 Hz, 2 H, 15-H + 17-H); 5,84 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, 26-H); 3,77 (s, 3 H, 40-H3); 3,06 (m, 3 H, 12-H3); 2,70 (m, 2 H, 8-H2); 2,19 (m, 8 H, 2-H2, 3-H2, 5-H2, 6-H2); 2,11 (s, 3 H, 7-H3)

• ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d⁶)

δ: 54,5 (C-2 + C-6); 52,2 (C-3 + C-5); 45,6 (C-7); 59,1 (C-8); 168,5 (C-9); 36,6 (C-12); 140,1 (C-13); 127,6 (C-14 + C-18); 123,8 (C-17 + C-15); 137,0 (C-16); 158,3 (C-20); 97,5 (C-21 ); 170,1 (C-22); 136,2 (C-24); 128,9 (C-25); 117,2 (C-26); 121,4 (C-27); 124,0(C-28); 109,4 (C-29); 131,9 (C-30); 128,4 (C-31 + C-35); 129,4 (C-32 + C-34); 130,4 (C-33); 166,3 (C-37); 51,7 (C-40)

• IR

1610 cm⁻¹ (Indolinon), 1655 cm⁻¹ (Amid), 1711 cm⁻¹ (Ester)

• MS (ESI-MS)

Molekülpeak bei m/z = 540 [M + H]⁺

Organische Reaktivitätsanalytik

Nintedanib kann nasschemisch durch verschiedene Nachweisreaktionen identifiziert werden, z. B. per Hydroxamsäure-Reaktion mit Hydroxylamin und Eisen(III)-chlorid-Reagenz zum Nachweis des Carbonsäureesters oder durch den Nachweis von tertiären Aminen durch Versetzen mit Citronensäure und Acetaldehyd, sodass ein rotblauer Farbstoff entsteht, dessen Struktur noch nicht vollständig aufgeklärt ist.