Melle ist Verfasser von erzählerischen Werken und Theaterstücken, daneben übersetzt er aus dem Englischen. 2006 nahm er am Ingeborg-Bachmann-Wettbewerb in Klagenfurt teil. 2008 erhielt er den Förderpreis zum Bremer Literaturpreis und 2009 den Förderpreis des Landes Nordrhein-Westfalen. Melles Roman Sickster wurde für den Deutschen Buchpreis 2011 nominiert. Sein 2014 erschienener Roman 3000 Euro stand 2014 auf der Shortlist des Deutschen Buchpreises. Die Protagonisten des Romans sind ein Obdachloser und Flaschensammler, von dem die Bank 3000 Euro fordert, und eine Kassiererin, die Amateurpornos dreht. In diesem Roman wollte der Autor „dem bürgerlichen Familienroman etwas entgegensetzen“. Die Rezensionen und die Nominierung gaben ihm recht.
Sein im August 2016 erschienenes Werk Die Welt im Rücken, in dem Thomas Melle seine bipolare Störung thematisiert, gelangte erneut auf die Shortlist für den Deutschen Buchpreis. Eine Dramatisierung des Werkes wurde im März 2017 vom Wiener Burgtheater zur Uraufführung gebracht. Es inszenierte Jan Bosse, es spielte Joachim Meyerhoff. Eine Hörbuchfassung gelesen vom Autor erschien im gleichen Jahr. 2021 realisierte der Südwestrundfunk ein gleichnamiges Hörspiel auf Grundlage des Werks in der Bearbeitung und Regie von Rebekka David.
Im Oktober 2018 erlebte an den Münchner Kammerspielen das Theaterstück Unheimliches Tal / Uncanny Valley seine Uraufführung, das Melle in Zusammenarbeit mit Stefan Kaegi von der Theatergruppe Rimini Protokoll entwickelte. Alleiniger Darsteller ist dort ein dem Äußeren des Autors nachgebildeter humanoider Roboter, der über existenzielle Fragen von Identität und Repräsentation reflektiert.
In der Debatte um die Verleihung des Literaturnobelpreises an Peter Handke 2019 kritisierte Melle den Stil der Debatte. „Twitter, das den Puls der Meinungsmache vorgibt, richtet die Inhalte einfach auf diese Weise zu, formatiert sie in toxische Fetzen und süffisante Häppchen.“ Alexander Cammann sieht in Melles Beitrag eine scharfe Medienkritik und die Demaskierung der Mechanismen des jungen Mediums Twitter.
2025 erschien sein Roman Haus zur Sonne. In der staatlich finanzierten Einrichtung Haus zur Sonne können sich die Bewohnenden alle Wünsche erfüllen – unter der Bedingung, am Ende ihres Aufenthaltes zu sterben. Der Ich-Erzähler leidet wie der Autor unter einer bipolaren Störung. Das Buch stand auf der Shortlist zum Deutschen Buchpreis 2025. Es hat eine ähnliche Rahmenhandlung wie Melles gleichnamiges Theaterstück von 2006.
Maß für Maß, Übersetzung und Bearbeitung nach William Shakespeare. UA: 2. Oktober 2020, Thalia Theater (Hamburg), Regie: Stefan Pucher.
Die Räuber nach Friedrich Schiller, Überschreibung mit Texten von Thomas Melle, Regie: Stefan Pucher, Premiere am 4. Juli 2026 im Schauspiel Stuttgart.
↑Thomas Melle:Nobelpreis für Peter Handke: Clowns auf Hetzjagd. ISSN0174-4909 (faz.net[abgerufen am 22.Oktober 2019]).
↑Alexander Cammann: Schauprozess mit bunten Socken? Der Autor Thomas Melle kritisiert den Stil der Handke-Debatte. In: Die Zeit, 24. Oktober 2019, S. 55. (Onlineversion; abgerufen am 26. Oktober 2019)