Uromodulin

Uromodulin (Tamm-Horsfall-Protein nach Igor Tamm (1922–1995) und Frank L. Horsfall (1906–1971)) ist ein Protein, das von der Niere in den Urin ausgeschieden wird. Im Urin ist es das Protein mit der höchsten Konzentration (Ausscheidung etwa 50 mg/d). Man nimmt an, dass Uromodulin die Niere vor Nierensteinbildung und vor Harnwegsinfekten schützt.

Genetik

Uromodulin wird durch das Gen UMOD codiert.

Bildung

Uromodulin wird in Zellen des dicken aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife synthetisiert und via Glycosyl-Phosphatidyl-Inositol (GPI) an die luminale Zellmembran transportiert. Dort wird es proteolytisch gespalten und in das Lumen des Nierenkanälchens freigesetzt. In geringerem Ausmaß gelangt es basolateral ins Interstitium. Der Mechanismus und die biologische Bedeutung der basolateralen Freisetzung sind noch unbekannt.

Aufgaben

Es wird vermutet, dass Uromodulin die Niere vor Nierensteinbildung und vor Harnwegsinfekten schützt. Uromodulin besitzt immunmodulierende Eigenschaften und ist in der Lage, neutrophile Granulozyten und Monozyten zu aktivieren. Uromodulin aktiviert dendritische Zellen über Toll-like Receptor-4 (TLR4) und verbindet so unspezifische mit spezifischer Immunabwehr.

Nachweis

Uromodulin kann sowohl im Urin als auch im Blutserum beziehungsweise im Blutplasma mittels kommerzieller ELISA-Verfahren nachgewiesen werden.

Pathomechanismus

„Die Infiltration mit T-Zellen und Makrophagen als Autoimmunreaktion auf den Reflux von Tamm-Horsfall Mukoprotein aus dem Harn und vasoaktive Hormone können bei der Nierenschädigung ebenfalls eine Rolle spielen.“

„Durch Bindung an Tamm-Horsfall-Mukoprotein präzipitieren Leichtketten im Tubulus und bilden obstruierende intratubuläre Zylinder und können so zu einer Leichtketten-Cast-Nephropathie führen.“

„Das Tamm-Horsfall-Protein, ein hochmolekulares Glykoprotein, macht etwa die Hälfte der gesamten Eiweißausscheidung aus und wird aktiv von den dicken aufsteigenden Schenkeln der Henle-Schleife sezerniert; diagnostisch spielt es nur eine untergeordnete Rolle.“

Medizinische Bedeutung

Mutationen im Gen des Uromodulin UMOD führen zu drei erblichen Nierenkrankheiten:

• Familiäre juvenile hyperurikämische Nephropathie (FJHM),
• Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 2 (Medullary Cystic Kidney Disease Type 2, MCKD2) und
• Autosomal-dominante glomerulozystische Nierenerkrankung (Glomerulocystic Kidney Disease, GCKD).

Insbesondere bei Heranwachsenden führen diese Mutationen zu Entzündungen (Tubulointerstitielle Nephritis) und zu vermehrter Bindegewebsbildung (Fibrose) im Nierenmark und zu einer verminderten Fähigkeit der Niere, den Urin höher zu konzentrieren.

Bei der FJHM stehen dabei ein erhöhter Harnsäurespiegel und Gicht im Vordergrund der Symptomatik, bei der MCKD2 die Bildung von Nierenzysten. In einer genomweiten Assoziationsstudie waren Mutationen im Gen für Uromodulin mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit verknüpft, an einer chronischen Nierenkrankheit zu erkranken.

Bestimmte Mutationen im UMOD-Gen können eine autosomal-dominant vererbte tubulointerstitielle Nierenerkrankung (ADTKD-UMOD) verursachen, die unter anderem mit einem glomerulozystischen Phänotyp (GCKD) einhergehen kann.

Krankheiten

Ein Abfallen der im Serum gemessenen Uromodulin-Konzentration ist mit einer signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion assoziiert. Der Nachweis, dass Uromodulin, als nierenspezifisches Glykoprotein aus den Epithelien des dicken aufsteigenden Teils der Henle′schen Schleife, nicht nur in den Urin abgegeben wird, sondern in geringer Konzentration auch im Serum zirkuliert, beruht auf einem zweiten Transportweg: Der bekannte, traditionelle Transport von Uromodulin erfolgt in Richtung Tubuluslumen über die apikale Membran. Ein zweiter Weg geht dagegen in Richtung basolaterale Plasmamembran, wobei das Protein in zytoplasmatische Vesikel eingebettet ist. Die Vesikel verschmelzen mit der basalen Plasmamembran, Uromodulin wird ins Niereninterstitium freigesetzt und erscheint im Blut. Die mediane Serumkonzentration von Gesunden liegt, gemessen mithilfe eines sensitiven ELISA auf der Basis monoklonaler Antikörper, bei 207 ng/ml.

Die Serumkonzentrationen von Uromodulin fallen bei Niereninsuffizienz progredient ab und sind im funktionellen Endstadium oder bei Dialysepatienten kaum noch messbar. Im Gegensatz zu traditionellen Funktionsmarkern wie Serumkreatinin und Cystatin C fällt der Serumspiegel von Uromodulin von Nierengesunden in Richtung des Stadium 1 einer Niereninsuffizienz (CKD-1) hochsignifikant früher ab, erkennt daher eine Nierenbeteiligung eher als alle anderen bekannten Messparameter einer Nierenfunktion. Niedrige Serumkonzentrationen von Uromodulin sind zudem prädiktiv für eine spätere Transplantatdysfunktion.

Mutationen im UMOD-Gen sind eng mit dem Risiko verbunden, dass eine Niereninsuffizienz das Endstadium zur Dialysepflicht erreicht. Auffällig hierbei ist, dass auch noch gesunde Familienmitglieder einer UMOD Gen Missense Mutation sehr niedrige Blutwerte von Uromodulin aufweisen. Bei 529 Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko waren erniedrigte Serum-Uromodulin-Spiegel mit einer erhöhten Gesamtmortalität verbunden; dagegen die mit höheren Werten mit einer besseren Stoffwechsellage, geringerer Prävalenz weiterer Komorbiditäten wie arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus und Herzversagen. Niedrige Serumkonzentrationen von Uromodulin waren bei 3057 Patienten, die sich einer Koronarangiografie unterzogen, ebenfalls mit erhöhter Gesamtmortalität verbunden.

Zudem waren arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus und Herzversagen mit geringerem Uromodulinspiegel im Blut assoziiert, höheres Serum-Uromodulin dagegen mit jüngerem Alter, geringerem BMI (Body Mass Index), geringerem Blutdruck, geringeren Triglyceriden, niedrigerem Nüchternblutzucker, kleinerem Hämoglobin A1c, niedrigerem hochsensitivem C-reaktiven Protein, niedrigem Parathormon, niedrigem Galektin-3, kleinerem NT-pro BNP sowie kleinerem LDL- und HDL-Cholesterin, dagegen mit höheren 25(OH)-Vitamin-D3-Spiegeln. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) war direkt mit der Höhe des Serum-Uromodulin korreliert, wobei Abhängigkeiten vom Genotyp des Genpolymorphismus SNP rs12917707 bestanden: Höhere GFR bei gegebenem Serum-Uromodulin-Wert ließen sich dem T/T-Genotyp, mittlere dem G/T-Genotyp und niedrigere dem G/G-Genotyp zuordnen.

Bei Patienten mit multiplem Myelom kann es in den Nierenkanälchen in Gegenwart von Tamm-Horsfall-Protein zu Ausfällungen von Leichtketten in Form von Eiweißzylindern kommen. Diese Ausfällungen wirken direkt toxisch auf die Zellen der Nierenkanälchen und können zu einem raschen Verlust der Nierenfunktion und damit zum akuten Nierenversagen führen (Myelomniere).

Weblinks

• Tamm-Horsfall-Protein Pathologie – Bilddatenbank Pathopic der Universität Basel (PathoPic - Anleitung; PDF; 2,2 MB)

• Tamm Horsfall Glycoprotein and Uromodulin: It Is All about the Tubules! Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2016 Jan 7; 11(1): 6–8.

Literatur

• Paul Jennings, Sonia Aydin, Peter Kotanko, Judith Lechner, Karl Lhotta, Sian Williams, Rajesh V. Thakker, Walter Pfaller: Membrane Targeting and Secretion of Mutant Uromodulin in Familial Juvenile Hyperuricemic Nephropathy. In: Journal of the American Society of Nephrology. Band 18, Nr. 1, Januar 2007, S. 264–273, doi:10.1681/ASN.2006020158, PMID 17151335.

Einzelnachweise

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2. ↑ Markus Escher: Tamm-Horsfall-Mukoprotein. Pschyrembel Online [Internet]. November 2022 [zitiert am 13. August 2026]. Verfügbar unter: https://www.pschyrembel.de/_/K0M75
3. ↑ Tarek M. El-Achkar, Xue-Ru Wu: Uromodulin in kidney injury: an instigator, bystander, or protector? In: American Journal of Kidney Diseases. Band 59, Nr. 3, 1. März 2012, S. 452–461, doi:10.1053/j.ajkd.2011.10.054, PMID 22277744, PMC 3288726 (freier Volltext). 
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