Dextrometorfano

Dextrometorfano
Nombre (IUPAC) sistemático
D-(+)-3-metoxi-17-metil-
(9α,13α,14α)-morfinano
Identificadores
Número CAS 125-71-3
Código ATC R05DA09
PubChem 15978238
DrugBank DB00514
ChemSpider 13109865
UNII 7355X3ROTS
KEGG D03742
ChEBI 4470
ChEMBL CHEMBL52440
Datos químicos
Fórmula C18H25NO 
Peso mol. 271,4 g/mol
O(c1ccc3c(c1)[C@@]24[C@@H]([C@H](N(CC2)C)C3)CCCC4)C
InChI=1S/C18H25NO/c1-19-10-9-18-8-4-3-5-15(18)17(19)11-13-6-7-14(20-2)12-16(13)18/h6-7,12,15,17H,3-5,8-11H2,1-2H3/t15-,17+,18+/m1/s1
Key: MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N
Datos físicos
P. de fusión 111 °C (232 °F)
Farmacocinética
Biodisponibilidad 11%
Unión proteica 60-70%
Metabolismo Hígado (CYP2D6, mayoritaria; CYP3A4 y CYP3A5, minoritarias)
Vida media 3-5 horas
Excreción Renal
Datos clínicos
Nombre comercial Robitussin, Delsym, DX, Dexalone, Duract, Histiacil
Cat. embarazo A (AU) No hay estudios en humanos. El fármaco solo debe utilizarse cuando los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para el feto. Queda a criterio del médico tratante. (EUA)
Estado legal S2 (AU) OTC (Venta sin receta como monofármaco, combinación, o a dosis bajas) (MEX) OTC (EUA)
Vías de adm. Oral
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El dextrometorfano es un medicamento que está indicado como antitusígeno para el tratamiento sintomático de la tos no productiva e irritativa en adultos y adolescentes mayores de 12 años. Se expende como medicamento de venta sin fórmula facultativa (venta libre) y se comercializa tanto en formulaciones con un único principio activo como en asociaciones con otros medicamentos indicados para el tratamiento de los síntomas del resfriado común y otras afecciones de las vías respiratorias superiores.Fue patentado en 1949 y su uso médico se aprobó en 1953. En 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la combinación de dextrometorfano/bupropión como antidepresivo de acción rápida en personas con trastorno depresivo mayor.

Es un fármaco de acción central perteneciente al grupo de los derivados sintéticos del morfinano. Se emplea para el tratamiento sintomático de la tos no productiva mediante la inhibición del reflejo de la tos en el bulbo raquídeo. Carece de efectos analgésicos clínicamente significativos y presenta un menor riesgo de depresión respiratoria cuando se administra a las dosis terapéuticas recomendadas.

El dextrometorfano es un antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), la modulación de los receptores sigma-1 y la interacción con otros sistemas de neurotransmisión. Por esta razón se investigan los efectos en el  trastorno depresivo mayor, en combinación con bupropión la agitación asociada a la demencia, en combinación con quinidina; la reducción de los síntomas bulbares en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica; y el manejo de la irritabilidad en niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad tratados con metilfenidato .Se estudió su combinación con otros medicamentos en enfermedad de Alzheimer.

Farmacocinética

Vías de administración

El dextrometorfano se administra por vía oral y se encuentra disponible en diversas formas farmacéuticas, entre ellas jarabes, soluciones orales, cápsulas, comprimidos y pastillas para chupar, tanto como principio activo único como en combinación con otros medicamentos destinados al tratamiento sintomático del resfriado común y otras afecciones de las vías respiratorias superiores.

Absorción

El dextrometorfano se absorbe casi por completo en el tracto gastrointestinal tras su administración oral. Sin embargo, la biodisponibilidad sistémica es limitada debido al metabolismo de primer paso que ocurre tanto en la mucosa intestinal como en el hígado. Las concentraciones plasmáticas máximas del dextrometorfano se alcanzan aproximadamente entre 2 y 3 horas después de la administración oral, mientras que su principal metabolito activo alcanza concentraciones máximas entre 1,5 y 3 horas, independientemente de la formulación farmacéutica administrada.

Distribución

El dextrometorfano se distribuye hasta el espacio tisular debido a  su liposolubilidad, con un coeficiente de partición (log P) superior al de su principal metabolito activo, el dextrorfano. El volumen aparente de distribución es  5–6 L/kg y una unión a proteínas plasmáticas del 60–70%. Alcanza concentraciones en el sistema nervioso central y en muy bajas concentraciones en líquido amniótico.

Metabolismo y metabolitos

El dextrometorfano se metaboliza en hígado por la enzima CYP2D6, responsable de la O-desmetilación que origina el dextrorfano, su principal metabolito activo. En menor proporción participan las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5, que catalizan la N-desmetilación para formar 3-metoximorfinano, el cual posteriormente puede transformarse en 3-hidroximorfinano. Tanto el dextrometorfano como sus metabolitos son posteriormente conjugados, principalmente mediante glucuronidación, antes de su eliminación. La variabilidad genética en la actividad de CYP2D6 constituye uno de los principales determinantes de las diferencias interindividuales en las concentraciones plasmáticas, la vida media y la respuesta clínica al medicamento.

Excreción

La eliminación del dextrometorfano es por vía renal, predominando la excreción de metabolitos conjugados y una pequeña proporción del fármaco inalterado. La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 a 4 horas, aunque puede prolongarse en metabolizadores lentos debido a la disminución del metabolismo mediado por CYP2D6. Factores como el polimorfismo genético de esta enzima, la presencia de enfermedad hepática y la administración concomitante de inhibidores o inductores enzimáticos pueden modificar significativamente la eliminación del fármaco y su exposición sistémica.

Farmacodinámica

Mecanismo de Acción

El dextrometorfano es un antitusígeno de acción central que actúa en el bulbo raquídeo. Es un antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), disminuyendo la neurotransmisión excitatoria mediada por glutamato. Este mecanismo explica el efecto antitusígeno, las propiedades neuroprotectoras, antihiperalgésicas,  anticonvulsivantes, y los efectos disociativos y alucinógenos observados cuando el medicamento se consume en dosis elevadas.

El dextrometorfano también actúa como agonista de los receptores sigma-1, que participa en la modulación de la neurotransmisión y la neuroplasticidad. Este mecanismo se ha relacionado con sus potenciales efectos neuroprotectores y antidepresivos, constituyendo uno de los fundamentos para el desarrollo de combinaciones farmacológicas como dextrometorfano/bupropión en el tratamiento del trastorno depresivo mayor.

Es antagonista de receptores nicotínicos de acetilcolina, bloquea canales de sodio y calcio dependientes de voltaje e inhibe la enzima NADPH oxidasa, estos mecanismos contribuyen a sus efectos farmacológicos y explican algunas de sus reacciones adversas e interacciones medicamentosas, principalmente el riesgo de síndrome serotoninérgico cuando se administra junto con otros fármacos serotoninérgicos.

Interacciones

Interacción

(Dextrometorfano)

 Resultado de la interacción Tipo de interacción Clasificación

Acción recomendada

Inhibidores de las monoamino oxidasas Incremento en los niveles de serotonina.

Mayor riesgo de síndrome serotoninérgico:

Hiperreflexia, clonus, hipertermia, diaforesis, temblor, inestabilidad autonómica, confusión, convulsiones.

Farmacodinámica Evitar consumo
Mavorixafor Incremento de los niveles séricos de Dextrometorfano. Farmacocinética
Disulfiram

(Considerar concentración del alcohol etílico en presentación de jarabe).

 Inhibición de la aldehído deshidrogenasa.

Reacción de Disulfiram:

Leve: Rubor, cefalea, palpitaciones, taquicardia, disnea, hiperventilación, náuseas, vómitos.

Grave: Depresión respiratoria, hipotensión, colapso cardiovascular, muerte.

 Farmacodinámica
Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS)

(Fuerte inhibición del CYP2D6)

 Incremento en los niveles de serotonina.

Mayor riesgo de síndrome serotoninérgico:

Hiperreflexia, clonus, hipertermia, diaforesis, temblor, inestabilidad autonómica, confusión, convulsiones.

 Farmacodinámica Considerar modificación terapéutica
Incremento de los niveles séricos de Dextrometorfano.

Puede presentar:

Somnolencia, confusión, agitación, ataxia, disartria, nistagmo, alucinaciones, psicosis, disociación, convulsiones

Farmacocinética
Alcohol etílico Reacción aditiva de los efectos del sistema nervioso central:

Alteración de la conciencia, delirio y psicosis

Farmacodinámica Monitorizar terapia
Inhibidores del CYP2D6 Incremento de los niveles séricos de Dextrometorfano.

Puede presentar:

Somnolencia, confusión, agitación, ataxia, disartria, nistagmo, alucinaciones, psicosis, disociación, convulsiones

Farmacocinética
Agentes serotoninérgicos Incremento en los niveles de serotonina.

Mayor riesgo de síndrome serotoninérgico:

Hiperreflexia, clonus, hipertermia, diaforesis, temblor, inestabilidad autonómica, confusión, convulsiones.

 Farmacodinámica

Uso clínico

Indicaciones

Tos seca, irritativa o no productiva

El dextrometorfano bromhidrato está indicado para el tratamiento sintomático de la tos seca, irritativa o no productiva. Se emplea principalmente en la tos aguda asociada al resfriado común y otras infecciones de las vías respiratorias superiores, disminuye la frecuencia e intensidad de la tos. Es más eficaz en la tos no productiva; sin embargo, la magnitud del beneficio clínico puede variar entre estudios y según la etiología de la tos. También se utiliza para la supresión del reflejo tusígeno durante procedimientos como la broncoscopia flexible, disminuyendo la incidencia e intensidad de la tos.

Trastorno depresivo mayor

La combinación de dextrometorfano/bupropión está indicada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos. Esta combinación fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2022.

Afecto pseudobulbar

La combinación de dextrometorfano/quinidina está indicada para el tratamiento del afecto pseudobulbar, un trastorno caracterizado por episodios involuntarios e inapropiados de risa o llanto secundarios a diversas enfermedades neurológicas. Esta combinación fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en octubre de 2010, y  la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó esta indicación en 2013.

Efectos adversos

Sistema implicado Tipo de reacción
Sistema Nervioso Central Somnolencia, mareo, depresión extrapiramidal, fatiga, distonía; más raramente confusión mental, cefalea, reacciones extrapiramidales, excitación.
Sistema Gastrointestinal Náuseas, vómitos, dolor abdominal, molestias gastrointestinales, estreñimiento.
Trastornos del oído y del laberinto Vértigo.
Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad y reacción anafiláctica incluyendo síntomas como: erupción cutánea, urticaria, edema, prurito y dificultad cardio-respiratoria.
Trastornos psiquiátricos Alucinaciones visuales y confusión. Estos efectos se ven mucho más acentuados con la sobredosis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción cutánea, urticaria, prurito, eritema, dermatitis alérgica.

Contraindicaciones y precauciones

Hipersensibilidad

Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al dextrometorfano o a cualquiera de los componentes de la formulación.

Tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Contraindicado durante el tratamiento con IMAO y hasta 14 días después de su suspensión debido al riesgo de síndrome serotoninérgico y otras reacciones graves.

Asma e insuficiencia respiratoria

Contraindicado en pacientes con asma bronquial, insuficiencia respiratoria o riesgo de depresión respiratoria, mayor precaución cuando existe  producción excesiva de secreciones bronquiales.

Tos productiva

Contraindicado cuando la tos constituye un mecanismo de eliminación de secreciones, ya que la supresión del reflejo tusígeno puede favorecer la retención de moco.

Población pediátrica

Los resultados como antitusígeno en niños son poco significativos en cuanto a la frecuencia y severidad de la tos.

Insuficiencia Hepática

Se reduce el metabolismo del dextrometorfano, aumentando su exposición sistémica y el riesgo de reacciones adversas. Se recomienda su uso con precaución y la valoración de ajustes de dosis en pacientes con compromiso hepático.

Sobredosis

Las manifestaciones clínicas afectan principalmente al sistema nervioso central e incluyen somnolencia, confusión, agitación, ataxia, disartria, nistagmo, alucinaciones, psicosis, disociación, convulsiones y, en los casos más graves, estupor o coma. También pueden presentarse náuseas, vómitos, taquicardia, hipertensión arterial, midriasis y depresión respiratoria. El riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico aumenta cuando el dextrometorfano se administra en dosis elevadas o en combinación con otros fármacos serotoninérgicos.

Se han notificado casos de sobredosis e intoxicación accidental por dextrometorfano, especialmente en población pediátrica, incluidos algunos casos mortales poco frecuentes. Se han descrito reacciones extrapiramidales tras la ingestión accidental del medicamento en niños.

El tratamiento de soporte  incluye la monitorización de la vía aérea, la respiración y la función cardiovascular, junto con medidas generales para el manejo de las complicaciones. La naloxona puede revertir parcial o completamente la depresión del sistema nervioso central y la depresión respiratoria en algunos pacientes, y también ha demostrado ser eficaz para revertir la toxicidad por dextrometorfano, aunque su respuesta es variable y no sustituye las medidas generales de soporte. El manejo del síndrome serotoninérgico y de las convulsiones debe realizarse de acuerdo con las guías clínicas correspondientes.

Combinaciones

El dextrometorfano está disponible como medicamento único y en diversas combinaciones con otros principios activos utilizados para el manejo sintomático de la tos y el resfriado común.

Combinaciones del dextrometorfano
Acetaminofén + Fenilefrina + Dextrometorfano
Acetaminofén + Dextrometorfano + Fenilefrina + Doxilamina
Acetaminofén + Dextrometorfano + Doxilamina
Acetaminofén + Levocetirizina + Fenilefrina + Dextrometorfano
Acetaminofén + Fenilefrina + Difenhidramina + Dextrometorfano
N-acetilcisteína + Dextrometorfano
Dextrometorfano (monofármaco)
Dextrometorfano + Guaifenesina
Dextrometorfano + Guaifenesina + Fenilefrina
Ibuprofeno + Clorfeniramina + Fenilefrina + Dextrometorfano
Ibuprofeno + Difenhidramina + Fenilefrina + Dextrometorfano
Acetaminofén + Fenilefrina + Dextrometorfano + Clorfeniramina

Otros usos

Usos no incluidos en el registro sanitario (Off Label)

Trastorno depresivo mayor

Estudios muestran efectos del dextrometorfano-bupropión como tratamiento del trastorno depresivo mayor con reducciones significativas en las puntuaciones de la Escala de Montgomery-Åsberg para la Evaluación de la Depresión, las cuales se mantuvieron a lo largo de 12 y 15 meses de tratamiento. Estos datos sugieren que esta combinación es una opción eficaz, de acción rápida y bien tolerada para el tratamiento de la depresión, y que logró la remisión en un gran porcentaje de pacientes.

Esclerosis Lateral Amiotrófica

La combinación de dextrometorfano y quinidina ha sido utilizada para el tratamiento del afecto pseudobulbar asociado a la esclerosis lateral amiotrófica. Su administración se ha asociado con una reducción de aproximadamente el 50 % en la frecuencia de los episodios de risa o llanto involuntarios, además de una mejoría significativa en las puntuaciones de la Center for Neurologic Study–Lability Scale (CNS-LS), refleja  disminución de la labilidad emocional y una mejor calidad de vida de los pacientes (8, 26).

TDAH

El dextrometorfano ha sido investigado como tratamiento coadyuvante para la irritabilidad en niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) tratados con metilfenidato, y otras enfermedades neurológicas caracterizadas por excitotoxicidad y alteraciones de la neurotransmisión glutamatérgica. Su uso se ha asociado con una reducción significativa de la irritabilidad, con disminuciones de hasta 6,49 puntos en la escala Affective Reactivity Index (ARI). No se han demostrado beneficios adicionales sobre los síntomas centrales del TDAH. (7)

Dolor neuropático

El dextrometorfano se usa en  dosis elevadas o combinación con quinidina para ralentizar su metabolismo y garantizar un efecto mayor. Es un medicamento de tercera línea para el tratamiento de casos refractarios de dolor neuropático, particularmente en la neuropatía diabética, su uso se ha asociado con una reducción de la intensidad del dolor en algunos pacientes.

Controversias

El dextrometorfano se utiliza con fines recreativos debido a sus efectos psicodélicos y disociativos cuando se consume en dosis superiores a las terapéuticas, por encima de 200 mg. Es consumido por personas entre 15 a 19 años. Las alucinaciones inducidas por el fármaco comparten algunas características con las producidas por psicodélicos clásicos, como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), la psilocibina y la N,N-dimetiltriptamina (DMT).

El uso recreativo del dextrometorfano se conoce popularmente como "Robo-tripping", término derivado de una marca comercial de jarabes que contienen este principio activo. A dosis elevadas pueden presentarse euforia, disociación, alteraciones visuales, pérdida de la coordinación motora, sedación, náuseas y vómitos. Puede ocasionar hipertensión, diaforesis y síndrome serotoninérgico, especialmente cuando existe consumo concomitante de otros medicamentos o sustancias psicoactivas.

El abuso del dextrometorfano se ha descrito con mayor frecuencia en adolescentes y en personas con trastornos por consumo de sustancias. En pacientes con dependencia de opioides en tratamiento de mantenimiento, se identificó consumo de dextrometorfano en el 11,5 % de los casos, la mayoría detectados únicamente mediante análisis toxicológico capilar. Estos pacientes presentaron con mayor frecuencia antecedentes de trauma y consumo de otras sustancias alucinógenas, además de un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico, síntomas psiquiátricos e interacciones farmacológicas.

La combinación dextrometorfano/bupropión ha sido evaluada por su potencial de abuso, uso indebido. Los estudios disponibles indican que la adición de bupropión disminuye el potencial de abuso de la combinación, aunque continúa recomendándose la vigilancia de su uso no médico.

Referencias

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