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En Crash Bandicoot, Cortex y Brio preparan a Crash, un bandicoot mejorado, para el Cortex Vortex, una máquina que supuestamente le lavará el cerebro para convertirlo en el general de su ejército, los «Cortex Commandos», y que lidere una campaña para dominar el mundo. Después de que lo rechace, Cortex lo expulsa de su castillo y prepara a una bandicoot llamada Tawna para realizar experimentos con ella. Acaba enfrentándose a Crash, quien lo derrota y huye con su novia en la aeronave. En Crash Bandicoot 2: Cortex Strikes Back, aterriza en una caverna donde descubre un gran cristal que cree que le ayudará a controlar el mundo. Con este fin, crea una estación espacial armada con una versión más grande del Cortex Vortex, capaz de lavar el cerebro a toda la población de la Tierra. Sin embargo, su nuevo secuaz, el Doctor N. Gin, le informa de que se necesitan veinticinco más pequeños junto con este «Cristal Maestro» para que el nuevo sea funcional. Para remediar esta situación, Cortex secuestra a Crash y le engaña haciéndole creer que está trabajando para salvar al mundo de un inminente flujo solar mediante la recolección de los cristales. Más tarde, Cortex se ve obligado a huir cuando Coco, la hermana de Crash, descubre su verdadero plan y se lo revela, y su estación espacial es destruida por Brio, quien se ha vuelto contra él. En Crash Bandicoot 3: Warped, las ruinas de la estación espacial se estrellan contra la Tierra y liberan a su amo, Uka Uka. Cortex participa en su plan para reunir los cristales en sus lugares originales en el tiempo al utilizar la máquina de retorcimiento temporal del doctor Nefarious Tropy. Tras la derrota de Cortex, el aparato implosiona, atrapando a Cortex, Tropy y Uka Uka en una prisión fuera del tiempo y el espacio.
En Crash Bandicoot: la venganza de Cortex, Cortex crea a Crunch Bandicoot como parte de otro plan para acabar con Crash, y lo presenta en una reunión celebrada en su nueva estación espacial. Cuando no consigue derrotarlo, Cortex y Uka Uka huyen en una cápsula de salvamento después de que Uka Uka provoque accidentalmente un fallo catastrófico en la estación espacial. Su cápsula aterriza en un páramo helado de la Antártida, donde ambos quedan varados en una gran placa de hielo durante tres años. En Crash Twinsanity, Cortex regresa e intenta acabar con Crash. Tras otro fracaso, ambos se topan con un par de loros interdimensionales llamados los Gemelos Malvados, quienes anuncian sus planes de destruir la isla y arrasar la Tierra. Cortex se alía temporalmente con Crash para vencerlos con la ayuda del Psychetron, una máquina que les permitirá viajar entre las infinitas dimensiones. Finalmente se da cuenta de que son sus mascotas de la infancia, Victor y Moritz, quienes fueron enviados a la Décima Dimensión tras su primer experimento con el Rayo Evolvo. Cortex parte con Crash y su sobrina Nina Cortex hacia la Décima Dimensión, donde combaten y ganan a los Gemelos Malvados. Tras regresar el trío a su propia dimensión, Cortex intenta desterrar a Crash, pero el Psychetron, que funciona mal, lo teletransporta a su cerebro, donde queda atrapado con una multitud de duplicados de Crash que bailan.
En Crash of the Titans, Cortex secuestra a Coco y roba una gran cantidad de Mojo de un antiguo templo, con la intención de emplearlo para crear un ejército de «Titánes» que le ayuden a construir el Doominator, un robot gigante capaz de destruir las Islas Wumpa. Tras fracasar una vez más en su intento de acabar con Crash, es reprendido por Uka Uka, quien lo sustituye por Nina. Incapacitado durante gran parte del juego, a Cortex se le niega la oportunidad de ver su Doominator en acción. Al final, rescata a Nina del Doominator que se derrumba y la elogia por su traición, pero, no obstante, promete venganza. En Crash: Mind over Mutant, Cortex envía a Nina a su Escuela Pública del Mal y luego se reconcilia con Brio para inventar el NV, un asistente digital personal que controla a quien lo usa transmitiendo Mojo negativo; es extraído a la fuerza de Uka Uka después de que Cortex lo capture. Más tarde, se enfrenta a Crash en su nueva estación espacial Space Head, al potenciarlo a sí mismo con la fórmula mutante de Brio. Al perder la pelea, Cortex monta una rabieta, lo que provoca que caiga en picado hacia la Tierra. Vuelve a la normalidad y escapa en una nave más pequeña.
En Crash Bandicoot 4: It's About Time, que retconiza los títulos posteriores a Warped' fuera de la continuidad, Cortex y Tropy escapan de su prisión temporal, que crea fisuras que conducen a diferentes dimensiones, y ponen en marcha un plan para conquistar el multiverso. Tras sufrir otra derrota a manos de Crash, Cortex se dispone a retirarse hasta que Tropy anuncia su propio plan para remodelar el multiverso, lo que borraría de la existencia tanto a Crash como a Cortex. Este, indignado por su traición, se alía con Crash y su grupo para detenerlo y sellar las fisuras dimensionales. Después de un viaje de celebración a una metrópolis futurista, secuestra a Kupuna-Wa —una «Máscara Cuántica» mágica con poderes para alterar el tiempo— y la utiliza para viajar atrás en el tiempo hasta su intento original de dominar el mundo y evitar la creación de Crash. Sin embargo, es incapaz de convencer a su yo del pasado de que abandone el experimento, y vuelve a ser vencido por el del presente. Es desterrado por las Máscaras Cuánticas al fin del universo, donde se relaja en una playa y disfruta de la paz y la tranquilidad hasta que Uka Uka aparece de repente ante él.
Una serie de «cintas retrospectivas» coleccionables relatan el entrenamiento que Cortex impartió al entonces anónimo Crash antes de su incorporación al ejército, y en la última en la que aparece, le pone el nombre de «Crashworth Cortex el Primero», o «Crash» para abreviar. En las siguientes, cuya acción tiene lugar tras la huida de Crash del castillo, prepara a su hermana, a quien da el nombre en clave de «Coco», contrata a N. Gin, y crea a Dingodile como posible sustituto, quien finalmente logra escapar del castillo con el pretexto de enfrentarse a otra prueba.
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