Canales iónicos regulados por luz, optogenética y circuitos neuronales del comportamiento
Deisseroth dio nombre a la optogenética en 2006 y continuó desarrollando tecnologías optogenéticas, que han dado lugar a numerosas aplicaciones, entre ellas en psiquiatría y neurología. En 2010, la revista Nature Methods eligió la optogenética «Método del año».
Por el desarrollo de la optogenética, Deisseroth recibió en 2010 el Premio Nakasone; en 2013, el Premio Lounsbery y el Premio Dickson de Ciencias; en 2014, el Premio Keio de Ciencias Médicas, y en 2015, el Premio Albany, el Premio Lurie, el Premio Dickson de Medicina y el Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida. También recibió el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biomedicina de 2015, junto con Edward Boyden y Gero Miesenböck. En 2016 obtuvo el Premio Massry, junto con Peter Hegemann y Miesenböck, por «la optogenética, una tecnología que utiliza la luz para controlar células en tejidos vivos». Ese mismo año, Deisseroth y Hegemann recibieron el Premio Harvey del Technion de Israel «por su descubrimiento de las moléculas de opsina, implicadas en la detección de la luz en microorganismos, y su trabajo pionero en el uso de estas opsinas para desarrollar la optogenética». En 2018 fue distinguido con el Premio Kioto, el máximo galardón privado de Japón, por «su descubrimiento de la optogenética y el desarrollo de la neurociencia causal de sistemas», y se convirtió en el galardonado más joven hasta esa fecha. En 2019, Deisseroth, Hegemann, Boyden y Miesenböck ganaron el Premio de la Fundación Warren Alpert. En 2020 recibió el Premio Heineken de Medicina de la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos «por desarrollar la optogenética, un método para influir con luz en la actividad de las células nerviosas». Siguieron el Premio Lasker de Investigación Médica Básica en 2021, el Premio Louisa Gross Horwitz en 2022 y el Premio Japón en 2023, antes del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2026.
Deisseroth es conocido asimismo por haber esclarecido el poro del canal iónico regulado por luz de la propia canalrodopsina, gracias a las primeras estructuras cristalinas de alta resolución de canalrodopsinas conductoras de cationes y de aniones obtenidas por su equipo y a un conjunto de trabajos de estructura y función, realizados con su colaborador habitual Peter Hegemann, que revelaron los mecanismos de la cinética, la selectividad iónica y la selectividad cromática de la canalrodopsina. Dos premios importantes destacaron en particular su labor de elucidación de la estructura y la función de los canales iónicos regulados por luz: el Premio Harvey de 2016, concedido a Deisseroth y Hegemann, y el Premio Gairdner de 2018, que señaló que «su grupo descubrió los principios fundamentales de las singulares proteínas canalrodopsinas con detalle molecular, mediante una amplia gama de técnicas genómicas, biofísicas, electrofisiológicas y estructurales y con numerosos mutantes, en estrecha colaboración con Peter Hegemann».
Aunque el primer artículo revisado por pares que demostró la activación de neuronas con una canalrodopsina salió de su laboratorio a mediados de 2005, Deisseroth ha subrayado que muchos «laboratorios pioneros de todo el mundo» trabajaban también en la idea y publicaron sus resultados a lo largo del año siguiente. Cita a Stefan Herlitze y a Alexander Gottschalk y Georg Nagel, que publicaron a finales de 2005, y a Hiromu Yawo y Zhuo-Hua Pan, cuyos primeros artículos aparecieron en 2006. Según Pan, su primera observación de la activación óptica de neuronas retinianas que expresaban canalrodopsina tuvo lugar en agosto de 2004, aproximadamente un mes después de la observación inicial de Deisseroth, quien ha publicado las páginas de su cuaderno de laboratorio, de principios de julio de 2004, correspondientes al primer experimento en que la luz activó neuronas que expresaban una canalrodopsina.
Deisseroth ha señalado también que existía un experimento aún anterior, publicado por Heberle y Büldt en 1994, en el que se describía la expresión heteróloga funcional de una bacteriorrodopsina para generar un flujo de iones activado por luz en un sistema no neuronal (levadura). La optogenética con opsinas microbianas solo llegó a ser una tecnología general para la neurociencia cuando se desarrollaron por completo estrategias versátiles para dirigir las opsinas y la luz a células específicas en animales en libre comportamiento, aprovechando la neurogenética Cre-lox desarrollada por Joe Tsien en la década de 1990.
Otros premios han reconocido aspectos concretos de esta línea de trabajo:
- El Premio Kioto de 2018 destacó su «neurociencia causal de sistemas».
- El Premio Pasarow de 2013 le fue concedido por su «investigación en neuropsiquiatría».
- El Premio Città di Firenze de 2013, por sus «tecnologías innovadoras para investigar la estructura y la dinámica de los circuitos relacionados con la esquizofrenia, el autismo, la narcolepsia, la enfermedad de Parkinson, la depresión, la ansiedad y la adicción».
- El Premio Redelsheimer de la Sociedad de Psiquiatría Biológica, por «hacer avanzar la comprensión de la neurociencia que subyace al comportamiento».
- El Premio Fresenius de 2017 citó «sus descubrimientos en optogenética y en química de tejidos e hidrogeles, así como su investigación sobre las bases del circuito neuronal de la depresión».
Ensamblaje químico de materiales funcionales en los tejidos
Deisseroth es conocido también por otro tipo de innovación tecnológica: su grupo ha desarrollado métodos para ensamblar químicamente materiales funcionales en el interior del tejido biológico. Este enfoque tiene diversas aplicaciones, entre ellas el estudio de la composición molecular y de la conectividad de las células en cerebros intactos.
En 2013 fue el autor sénior del artículo que describía la forma inicial de este método, denominado CLARITY, con un equipo que incluía al primer autor, Kwanghun Chung, investigador posdoctoral de su laboratorio, y a la neurocientífica Viviana Gradinaru. El método vuelve translúcidos los tejidos biológicos, como el cerebro de los mamíferos, y los hace accesibles a las sondas moleculares. CLARITY se ha utilizado ampliamente y, desde 2013, otros laboratorios han desarrollado numerosas variantes sobre el mismo armazón básico de la HTC.
Una característica clave de la HTC es que el híbrido de hidrogel y tejido «se convierte en el sustrato de futuras interrogaciones químicas y ópticas, que puede sondearse y manipularse de formas nuevas». Así, las variantes de la HTC permiten hoy un mejor anclaje y amplificación del ARN, cambios de tamaño reversibles (contracción o expansión) y la secuenciación in situ. En particular, STARmap es una variante de la HTC que permite obtener lecturas transcriptómicas tridimensionales con resolución celular en tejido intacto.
Varios premios importantes han reconocido el desarrollo de la HTC por parte de Deisseroth, entre ellos:
- El Premio Fresenius de 2017, «por sus descubrimientos en optogenética y en química de tejidos e hidrogeles, así como por su investigación sobre las bases del circuito neuronal de la depresión».
- El Premio Lurie de Ciencias Biomédicas de 2015, «por liderar el desarrollo de la optogenética, una tecnología para controlar células con luz y determinar su función, así como de CLARITY, un método que transforma órganos intactos en geles poliméricos transparentes para visualizar las estructuras biológicas con gran resolución y detalle».
- El Premio Città di Firenze de 2013.
- El Premio Redelsheimer, por «la optogenética, CLARITY y otros enfoques novedosos y potentes de los circuitos neuronales, que han hecho avanzar la comprensión de la neurociencia que subyace al comportamiento».
- El Premio Dickson de Medicina de 2015.
- El Premio Heineken de Medicina de 2020, por «desarrollar la optogenética —un método para influir con luz en la actividad de las células nerviosas—, así como la química de tejidos e hidrogeles, que permite a los investigadores hacer el tejido biológico accesible a la luz y a las sondas moleculares».
