De Simone se graduó en piano y composición en su ciudad natal, concretamente en el Conservatorio de San Pietro a Maiella. Comenzó una intensa actividad concertística, actuando como clavecinista en la Orquesta Domenico Scarlatti. Al mismo tiempo, inició su labor como investigador etnomusical y ensayista, centrado principalmente en la música folclórica de tradición oral del sur de Italia, con un interés específico en el tarantismo y los lamentos fúnebres. A mediados de la década de 1960, conoció a varios músicos que compartían con él el interés por la música tradicional, y este encuentro llevó a la fundación de la Nuova Compagnia di Canto Popolare, con la que De Simone colaboró durante una década. Se acercó al Teatro Piccola Scala en 1972 como posible sede para la compañía. Enseñó historia de la música en el Conservatorio de San Pietro a Maiella entre 1972 y 1976.
En 1976 hizo su debut como dramaturgo (también ejerciendo como libretista, compositor y director) con el musical La Gatta Cenerentola, que se estrenó en el Festival de los Dos Mundos de Spoleto y luego disfrutó de éxito tanto nacional como internacional. Se representó en el Vivian Beaumont Theater de Nueva York en 1985 y en el King's Theatre como parte del Festival Internacional de Edimburgo de 1988. Otras de sus obras notables incluyen Mistero napoletano (1977), L'Opera buffa del Giovedì Santo basada en el Stabat Mater de Pergolesi (1980), Messa di requiem en memoria de Pier Paolo Pasolini, como una obra coral-sinfónica (1985), Carmina Vivianea para solista, coro y orquesta con textos de Raffaele Viviani (1986), Stabat Mater para narrador, ocho solistas y orquesta (1986) y Mistero e processo di Giovanna d'Arco para coro y orquesta (1989). También compuso varias bandas sonoras para cine.
Il cunto de li cunti di Giambattista Basile nella riscrittura di Roberto De Simone (2 vols.), Collana I millenni, Torino, Einaudi, 2002, ISBN 978-88-06-14214-8.
Prolegomeni al Socrate immaginario, Collezione di teatro, Torino, Einaudi, 2005, ISBN 978-88-06-17863-5.
Novelle K 666. Fra Mozart e Napoli, Collana L'Arcipelago, Torino, Einaudi, 2007, ISBN 978-88-06-18685-2.
Omaggio a Giovan Battista Pergolesi (1710-2010), Grimaldi & C., 2010, ISBN 978-88-89-87962-7.
Cinque voci per Gesualdo. Travestimento in musica e teatro di un mito d'amore, morte e magia, Collezione di teatro, Torino, Einaudi, 2013, ISBN 978-88-06-21744-0.
Satyricon a Napoli '44. Fra Santa Chiara e San Gregorio Armeno, Collana L'Arcipelago, Torino, Einaudi, 2014, ISBN 978-88-06-21978-9.
La canzone napolitana, Collana I Millenni, Torino, Einaudi, 2017, ISBN 978-88-06-23474-4.
Dell’Arco Giovanna d’Arco : Mystère cinematografico per musica, Collana I nuovi trucioli, Napoli, Colonnese, 2024, ISBN 9791281142282.
Ediciones
Il Cunto de li Cunti di Giambattista Basile nella riscrittura di Roberto De Simone (2 vols.), Collana I Millenni, Torino, Einaudi, 2002, ISBN 978-88-06-14214-8.