El sistema del complemento consta de una serie de precursores proteicos pequeños, inactivos y sintetizados en el hígado que circulan en la sangre . Cuando se activan mediante diversos desencadenantes, las proteasas del sistema escinden proteínas específicas para liberar citocinas e iniciar una cascada amplificadora de escisiones adicionales. El resultado de esta cascada de activación o fijación del complemento es la estimulación de los fagocitos para eliminar el material extraño y dañado, la inflamación para atraer fagocitos adicionales y la activación del complejo de ataque de membrana que destruye las células. El sistema del complemento está compuesto por aproximadamente 50 proteínas y fragmentos de proteínas, incluidas proteínas plasmáticas y receptores de la membrana celular . Representan aproximadamente el 10% de la fracción de globulina del suero sanguíneo.
Existen tres vías bioquímicas que activan el sistema del complemento: la vía clásica del complemento, la vía alternativa del complemento y la vía de las lectinas. La vía alternativa representa la mayor parte de la activación de la vía terminal, por lo que los esfuerzos terapéuticos en la enfermedad se han centrado en su inhibición.
Historia
En 1888, George Nuttall descubrió que el suero sanguíneo de oveja tenía una leve actividad letal contra la bacteria que causa el ántrax. La letalidad desapareció cuando calentó la sangre. En 1891, Hans Ernst August Buchner, al observar la misma propiedad de la sangre en sus experimentos, denominó a la propiedad letal "ἀλέξειν", que significa "ahuyentar" en griego. En 1894, varios laboratorios habían demostrado que el suero de cobayas que se habían recuperado del cólera mataba la bacteria del cólera in vitro . Calentar el suero destruyó su capacidad letal. Sin embargo, el suero inactivado por calor, al ser inyectado en cobayas expuestas a la bacteria del cólera, mantuvo su capacidad para proteger a los animales de la enfermedad. Jules Bordet, un joven científico belga en París, en el Instituto Pasteur, concluyó que este principio tiene dos componentes: uno que mantiene un efecto "sensibilizante" después de ser calentado y otro (alexina) cuyo efecto tóxico se pierde después de ser calentado. El componente termoestable era responsable de la inmunidad contra microorganismos específicos, mientras que el componente termosensible era responsable de la actividad antimicrobiana no específica conferida por todos los sueros normales. En 1899, Paul Ehrlich renombró el componente sensible al calor como "complemento".
Ehrlich introdujo el término "complemento" como parte de su teoría más amplia del sistema inmunitario. Según esta teoría, el sistema inmunitario está formado por células que tienen receptores específicos en sus superficies para reconocer antígenos. Tras la inmunización con un antígeno, se forman más de estos receptores, que luego se liberan de las células para circular por el torrente sanguíneo. Esos receptores, que ahora llamamos " anticuerpos ", fueron denominados por Ehrlich como "amboceptores" para enfatizar su capacidad de unión bifuncional: reconocen y se unen a un antígeno específico, pero también reconocen y se unen al componente antimicrobiano termolábil del suero fresco. Ehrlich denominó a este componente termolábil "complemento", porque es algo presente en la sangre que "complementa" a las células del sistema inmunitario. Ehrlich creía que cada amboceptor específico de antígeno tiene su propio complemento específico, mientras que Bordet creía que solo existe un tipo de complemento. A principios del siglo XX, esta controversia se resolvió cuando se comprendió que el complemento puede actuar en combinación con anticuerpos específicos o por sí solo de forma no específica.[citarequerida]
Funciones
Complejo de ataque a la membrana (Complejo terminal del complemento C5b-9)
El complemento desencadena las siguientes funciones inmunitarias:
La mayoría de las proteínas y glicoproteínas que constituyen el sistema del complemento son sintetizadas por los hepatocitos; pero también se producen cantidades significativas por los macrófagos tisulares, los monocitos sanguíneos y las células epiteliales del sistema genitourinario y del tracto gastrointestinal. Las tres vías de activación generan variantes homólogas de la proteasaC3-convertasa. La vía clásica del complemento normalmente requiere complejos antígeno-anticuerpo para su activación (respuesta inmune específica), mientras que la vía alternativa puede activarse por la hidrólisis espontánea del componente 3 del complemento (C3), material extraño, patógenos o células dañadas. La vía de la lectina de unión a manosa puede activarse mediante la hidrólisis de C3 o antígenos sin la presencia de anticuerpos (respuesta inmune no específica). En las tres vías, la C3-convertasa escinde y activa el componente C3, creando C3a y C3b, y provoca una cascada de eventos adicionales de escisión y activación. La proteína C3b se une a la superficie de los patógenos, lo que conduce a una mayor internalización por parte de las células fagocíticas mediante opsonización .[citarequerida]
En la vía alternativa, C3b se une al Factor B. El Factor D libera el Factor Ba del Factor B unido a C3b. El complejo C3b(2)Bb es una proteasa que escinde C5 en C5b y C5a. La C5 convertasa también se forma por la vía clásica cuando C3b se une a C4b y C2b. La C5a es una proteína quimiotáctica importante que ayuda a reclutar células inflamatorias. C3a es el precursor de una citocina importante (adipocina) llamada ASP (aunque esto no es universalmente aceptado ) y generalmente es escindida rápidamente por la carboxipeptidasa B. Tanto C3a como C5a tienen actividad anafilatoxina, desencadenando directamente la degranulación de los mastocitos, así como aumentando la permeabilidad vascular y la contracción del músculo liso . C5b inicia la vía de ataque a la membrana, que da como resultado el complejo de ataque a la membrana (MAC), que consta de C5b, C6, C7, C8 y C9 polimérico. El MAC es el producto final citolítico de la cascada del complemento; forma un canal transmembrana que provoca la lisis osmótica de la célula diana. Las células de Kupffer y otros tipos de macrófagos ayudan a eliminar los patógenos recubiertos de complemento. Como parte del sistema inmunitario innato, se pueden encontrar elementos de la cascada del complemento en especies anteriores a los vertebrados; más recientemente, en las especies de cangrejos herraduraprotóstomos, lo que sitúa los orígenes del sistema mucho más atrás de lo que se pensaba anteriormente.[citarequerida]
Cascada de reacción del complemento: clásica, alternativa y vía de las lectinas; ciclo de amplificación, vía terminal y complejo de ataque a la membrana.
Vía clásica
Vía clásica y alternativa del complemento
La vía clásica se activa mediante la activación del complejo C1. El complejo C1 está compuesto por 1 molécula de C1q, 2 moléculas de C1r y 2 moléculas de C1s, o C1qr 2 s 2 . Esto ocurre cuando C1q se une a IgM o IgG complejadas con antígenos . Una sola molécula de IgM pentamérica puede iniciar la vía, mientras que se necesitan varias, idealmente seis, moléculas de IgG. Esto también ocurre cuando la proteína C1q se une directamente a la superficie del patógeno. Dicha unión produce cambios conformacionales en la molécula C1q, lo que conlleva la activación de dos moléculas C1r . C1r es una serina proteasa. Luego, escinden C1s (otra serina proteasa). El componente C1r 2 s 2 ahora divide C4 y luego C2, produciendo C4a, C4b, C2a y C2b (históricamente, el fragmento más grande de C2 se llamaba C2a, pero ahora se le conoce como C2b). C4b y C2b se unen para formar la C3-convertasa de la vía clásica (complejo C4b2b), que promueve la escisión de C3 en C3a y C3b. Posteriormente, C3b se une a C4b2b para formar la convertasa C5 (complejo C4b2b3b).
C1q
Los fragmentos Fc de los anticuerpos así unidos a sus antígenos se unen a los brazos radiantes de la molécula C1q que reclutará a C1r y C1s. La unión a C1q de más de una porción Fc de la Ig es requerida para estabilizar el conjunto C1qrs. Este complejo poli-Fc:C1qrs a su vez causa proteólisis (por C1s) de C4 en C4a y C4b y C2 en C2a y C2b. En este punto C4b y C2b formarán un complejo que se situará en la superficie de la célula diana, la C3 convertasa, como se detalla posteriormente. C1 continuaría con su actividad enzimática degradando muchas moléculas de C4 hasta que fuese inactivado por su inhibidor.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de opsonización, dado que su función es ser la enzima que inicia la cascada clásica del complemento. La C1q también puede activarse gracias a la proteína C reactiva (proteína de fase aguda de unión a fosfocolina células moribundas y a patógenos).
C3 convertasa
C3a, C4a y C5a tienen funciones de anafilotoxinas, favorecen la desgranulación de células cebadas, liberando así Histamina, sustancia que favorece la inflamación. C4b se une de manera covalente a la membrana de la célula invasora o a un complejo inmune y a C2b en presencia de Mg++, formando la C3 convertasa de la vía clásica, llamada C4bC2b. La C3 convertasa tiene potente acción proteolítica sobre el factor C3, fragmentándola en C3a y C3b (C3a es también anafilotoxina). La unión de C3b sobre la membrana en cuestión es un crítico elemento para el proceso de la opsonización por fagocitos.
(En muchos libros antiguos pone que el fragmento que se fija con el C4b es C2a. Esto hay que desecharlo, la OMS puso que el fragmento que se une a C4b es el C2b y por lo tanto la convertasa está formada por C4bC2b).
C5 convertasa
C3b se une al complejo C4bC2b, formando la convertasa C5 de la vía clásica conformada por C4bC2bC3b. Esta causará escisión de C5 en componentes a y b. Igual que con los anteriores, C5a es una anafilotoxina que desgranula a los mastocitos y libera sus mediadores intracelulares y es también un factor quimiotáctico. El componente C5b se unirá a la membrana estabilizado por C6, en particular debido a la naturaleza hidrofóbica de C5b. C7 se inserta en la doble capa lipídica de la membrana unido al complejo C5bC6b estabilizando aún más la secuencia lítica en contra del invasor. Se fijarán los demás factores C8 y Poli-C9 (este último contribuyendo de 12 a 15 unidades). Cuando los componentes se han unido se forma un poro cilíndrico en la célula que permite el paso de iones y agua, causando lisis celular por razón del desbalance osmótico. Este conjunto de proteínas que forman el poro se conocen como MAC: Membrane Attack Complex (Complejo de ataque a la membrana).
Vías clásica y alternativa de activación de la cascada del sistema del complemento.
Vía alternativa
Filogenéticamente más primitiva, su activación es iniciada por inmunoglobulinas, por polisacáridos y estructuras poliméricas similares (lipopolisacáridosbacterianos, por ejemplo los producidos por bacilos gram negativos). Esta vía constituye un estado de activación permanente del componente C3 que genera C3b. En ausencia de microorganismos o antígenos extraños, la cantidad de C3b producida es inactivada por el Factor H. Cuando C3 se une a una superficie invasora (evade la acción del Factor H), forma un complejo con el Factor B, el cual se fragmenta por acción del factor D en presencia de Mg++. El complejo C3bBb es altamente inestable y la vía alterna no continúa sin el rol estabilizador de una proteína circulante llamada properdina o P. Se forma de ese modo la C3 convertasa de la vía alternativa (compuesta por C3bBbP), la cual actúa enzimáticamente sobre moléculas adicionales de C3, iniciando el ciclo de amplificación. Incluso algo de este C3b se puede unir a la C3 convertasa y formar la C5 convertasa de la vía alterna (C3bBbPC3b) que hidrolizará C5 en C5a y C5b, convergiendo en los mismos pasos finales de la vía clásica.
Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la ruta clásica, sin embargo se activa sin la necesidad de la presencia de anticuerpos. Se lleva a cabo la activación por medio de una MBL (mannose binding lectin / lectina de unión a manosa) o también llamada MBP (mannan-binding protein / proteína de unión a manosa), que detecta residuos de este azúcar en la superficie bacteriana, y activa al complejo C1qrs. De otra manera, una segunda esterasa, la esterasa asociada a MBP (denominada MASP, de las siglas de MBL associated serine proteases / MBL asociado a serín proteasas, y de las cuales existen diferentes tipos: MASP-1, MASP-2, MASP-3 y MAP, siendo MASP-2 la más común) actúa sobre C4. El resto de la vía es similar a la clásica.
Estas vías producen una enzima con la misma especificidad: C3; y a partir de la activación de este componente siguen una secuencia terminal de activación común.
El propósito de este sistema de complemento a través de sus tres vías es la destrucción de microorganismos, neutralización de ciertos virus y promover la respuesta inflamatoria, que facilite el acceso de células del sistema inmunitario al sitio de la infección.
Los pequeños fragmentos que resultan de la fragmentación de componentes del complemento, C3a, C4a y C5a, son llamados anafilotoxinas. Estas se unen a receptores en células cebadas o mastocitos y basófilos. La interacción induce su desgranulación, liberando histamina y otras sustancias farmacológicamente activas. Estas sustancias aumentan la permeabilidad y vasodilatacion. Asimismo, C3a, C5a y C5b67 inducen monocitos, macrófagos y neutrófilos a adherirse al endotelio para iniciar su extravasación.
C. Opsonización
C3b es la opsonina principal del complemento. Los antígenos recubiertos con C3b se unen a receptores específicos en células fagocíticas, y así la fagocitosis es facilitada.
D. La neutralización de virus
C3b induce la agregación de partículas virales formando una capa gruesa que bloquea la fijación de los virus a la célula hospedera. Este agregado puede ser fagocitado mediante la interacción de receptores del complemento y C3b en células fagocíticas.
E. Eliminación de complejos inmunes
Los complejos inmunes (complejos antígeno-anticuerpo circulantes) pueden ser eliminados de la circulación si el complejo se une a C3b. Los eritrocitos tienen receptores para el complemento del tipo 1 que interactúan con los complejos inmunes cubiertos por C3b y los lleva al hígado y al bazo para su destrucción.
Imágenes adicionales
Clásica
Alternativa
Clásica
Investigación reciente
Estudios de genómica funcional han identificado componentes del sistema del complemento, como SERPING1 y C1S, como mediadores clave de la senescencia inducida por inflamación crónica. Cribados CRISPRi de genoma completo demostraron que la inhibición selectiva de estos genes revierte la senescencia celular inducida por IL-6 sin afectar la senescencia replicativa. Estos hallazgos sugieren que ciertos elementos del complemento participan en rutas moleculares específicas del inflammaging.
↑Tzoumas N, Hallam D, Harris CL, Lako M, Kavanagh D, Steel DH (November 2020). «Revisiting the role of factor H in age-related macular degeneration: Insights from complement-mediated renal disease and rare genetic variants». Survey of Ophthalmology66 (2): 378-401. PMID33157112. doi:10.1016/j.survophthal.2020.10.008.
↑Buchner named "alexin" during an address to a meeting of the Medical Society (Aerztlichen Verein) in Munich, Germany on 3 June 1891. Buchner's address was published in: Buchner H (23 de junio de 1891). «Kurze Uebersicht über die Entwicklung der Bacterienforschung seit Naegeli's Eingreifen in dieselbe» [Brief overview of the development of bacteriology since Naegeli's involvement in it]. Münchener Medizinische Wochenschrift(en alemán)38 (25): 435-437, (26): 454-456. From p. 437: "Es handelt sich demnach um Eiweisskörper einer neuen Kategorie, die mit irgend welchen bisher bekannten sich nicht identificieren lassen, und die man am besten deshalb mit einem neuen Namen, etwa als "Alexine" (d.h. Schutzstoffe, von αλέξειν abwehren, schützen) bezeichnet." (So it's a matter of protein of a new type, which cannot be identified with any [protein] which [has been] known until now, and which one therefore designates best with a new name, perhaps as "alexine" (i.e., protective stuff, from αλέξειν fight off, defend).)
↑Ehrlich P, Morgenroth J (29 de mayo de 1899). «Ueber Haemolysine» [On hemolysin]. Berliner klinische Wochenschrift(en alemán)36 (22): 481-486. From p. 483: "Es sprechen diese Versuche nach unseren früheren Erfahrungen dafür, dass auch hier in dem Serum ein Analogon des Immunkörpers, ein mit zwei haptophoren Gruppen versehener Complex, der als Zwischenkörper bezeichnet werde, und ein Addiment, das wir im Folgenden mit dem allgemeineren Ausdruck Complement bezeichnen wollen, besteht, und dass von den Blutkörperchen vorweigend der Zwischenkörper gebunden worden ist." (According to our earlier experiences, these experiments indicate (1) that here too there exists in the serum an analog of the immune bodies — a complex [that's] provided with two haptophoric groups, [one of] which may be designated as an "intermediate body" and [the other, as] an addiment [i.e., a component of a hemolysin that's induced by an antigen (see p. 481)], which we will designate in the following with the more general term "complement" — and (2) that the intermediate body has been bound mainly by the blood cells.)
↑Kaufmann SH (July 2008). «Immunology's foundation: the 100-year anniversary of the Nobel Prize to Paul Ehrlich and Elie Metchnikoff». Nature Immunology9 (7): 705-12. PMID18563076. doi:10.1038/ni0708-705.
↑«Innate Immunity: the First Lines of Defense». Janeway's Immunobiology (9th edición). Garland Science. 2017. p.49. ISBN978-0-8153-4505-3.
12Klos A, Wende E, Wareham KJ, Monk PN (January 2013). «International Union of Basic and Clinical Pharmacology. [corrected]. LXXXVII. Complement peptide C5a, C4a, and C3a receptors». Pharmacological Reviews65 (1): 500-43. PMID23383423. doi:10.1124/pr.111.005223.
↑«Classical Pathway (CP)». www.complementsystem.se. Euro Diagnostica. Archivado desde el original el 2 de junio de 2016. Consultado el 6 de junio de 2022.
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