Smoothened

Smoothened
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Smoothened (abreviado Smo) es una proteína transmembrana del tipo receptor acoplado a proteínas G. codificado por el gen SMO de la ruta de señalización Hedgehog, una ruta conservada en la evolución de Drosophila melanogaster en comparación a humanos. Smoothened (Smo) es una proteína clave de la vía de señalización Hedgehog, un sistema de comunicación intercelular crítico para el desarrollo embrionario y la homeostasis de los tejidos adultos. Es la diana molecular del teratógeno ciclopamina.

La localización celular juega un papel esencial en la función del Smo. La estimulación del receptor PTCH1 (patched) por el ligando de sonic hedgehog conduce a la traslocación del Smo al cilio primario. También se ha comprobado que SMO se une a la proteína del motor molecular de kinesina Costal-2, desempeñando un papel en la localización de la proteína Ci ( complejo Cubitus interruptus factor de transcripción).

Disfunción

SMO puede funcionar como un oncogén. Las mutaciones que activan a SMO pueden conducir a una activación desregulada de la ruta hedgehog y al cáncer. Además, cuando SMO está mutado en el dominio que se precisa para la localización ciliar, no puede contribuir a la activación de la ruta.

Vista global de las rutas de transducción de señal implicadas en la apoptosis.

Función

La localización celular desempeña un papel esencial en la función de Smo, que se ancla a la membrana celular como una proteína transmembrana de 7 pasos. La estimulación del receptor transmembrana patched es de 12 pasos y ocurre por el ligando sonic hedgehog. Esa unión conduce a la translocación de Smo al cilio primario en vertebrados en un proceso que implica la salida de patched del cilio primario, donde normalmente se localiza en su estado no estimulado. El Smo de vertebrados que está mutado en el dominio requerido para la localización ciliar a menudo no puede contribuir a la activación de la vía hedgehog. Por el contrario, Smo puede llegar a localizarse constitutivamente en el cilio primario y potencialmente activar la señalización de la vía constitutivamente como resultado de una mutación de triptófano a leucina en el dominio mencionado. Se ha demostrado que Smo se mueve durante la estimulación patched desde la membrana plasmática cerca del cilio primario hasta la propia membrana ciliar a través de una vía de transporte lateral a lo largo de la membrana, en lugar de a través del transporte dirigido por vesículas. Se sabe que la vía cAMP-PKA promueve el movimiento lateral de Smo y la transducción de señales hedgehog en general. En invertebrados como Drosophila, Smo no se organiza en los cilios y, en cambio, generalmente se transloca a la membrana plasmática después de la unión de hedgehog a patched.

Tras su localización celular, Smo debe activarse adicionalmente mediante un mecanismo distinto para estimular la transducción de señales Hedgehog, por un mecanismo desconocido. Existe evidencia de la existencia de un ligando endógeno no identificado que se une a Smo y lo activa. Se cree que las mutaciones en Smo pueden imitar su conformación inducida por el ligando y activar la transducción de señales constitutiva.

SMO desempeña un papel esencial en la represión y activación transcripcional por el factor de transcripción de dedos de zinc Cubitus interruptus (Ci; conocido como Gli en vertebrados). Cuando la vía hedgehog está inactiva, un complejo de Fused (Fu), Suppressor of Fused (Sufu) y la proteína motora kinesina Costal-2 (Cos2) ancla Ci a los microtúbulos celulares. En este complejo, Cos2 promueve la escisión proteolítica de Ci activando hiperfosforilación de Ci y el posterior reclutamiento de la ubiquitina ligasa. El Ci escindido pasa a actuar como un represor de la transcripción activada por hedgehog. Sin embargo, cuando la señalización hedgehog se activa, Ci permanece intacto y actúa como un activador transcripcional de los mismos genes que su forma escindida suprime. Se ha demostrado que Smo se une a Costal-2 y desempeña un papel en la localización del complejo Ci y la prevención de la escisión de Ci. Además, se sabe que el Smo de los vertebrados contribuye a la activación de Gli como factor de transcripción mediante la asociación con estructuras ciliares como Evc2, pero estos mecanismos no se comprenden completamente.

Véase también

Referencias

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Bibliografía

Enlaces externos