Mecanismo de acción
El toxafeno es un inhibidor de la enzima acetilcolinesterasa (AchE), actúa uniendo una serina en el sitio activo de esta enzima. Como resultado la acetilcolina se acumula y continúa actuando, por lo que los impulsos nerviosos se transmiten continuamente y las contracciones musculares no se detienen.
Los efectos neurológicos inducidos por el toxafeno pueden ser el resultado de una interrupción general de la función del sistema nervioso central.
Por un lado, se ha demostrado que el toxafeno inhibe las ATPasas cerebrales.
Por otro lado, actúa como antagonista no competitivo del ácido γ-aminobutírico (GABA-A) en el canal de cloruro (también conocido como el sitio de unión de la picrotoxina) en los sinaptosomas cerebrales. Este antagonismo de las neuronas GABAérgicas conduce a la estimulación generalizada del sistema nervioso central al inhibir la entrada de cloruro, conduce a la hiperpolarización y aumento de la actividad neuronal. Además, la capacidad del toxafeno para inducir convulsiones está estrechamente relacionada con su afinidad por el sitio de unión a la picrotoxina.
Por último, se ha demostrado que el toxafeno altera el metabolismo de las catecolaminas en el cerebro aunque esta alteración no es suficientemente grave como para afectar de forma significativa a la acción de estas. Además, se ha evidenciado que también inhibe las ATPasas en el hígado y los riñones. Estas enzimas están involucradas en todos los aspectos de la actividad celular, su inhibición puede producir alteraciones en la función hepática y renal. Se han identificado numerosos genes que regulan el metabolismo del toxafeno a nivel hepatocelular pudiendo dar lugar a células de carcinoma tipo (HepG2).
También se ha demostrado que este compuesto induce la fagocitosis y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y apoptosis en neutrófilos humanos in vitro, y que las caspasas y las ROS probablemente estén involucradas en la degradación de las proteínas del citoesqueleto.
El toxafeno induce enzimas hepáticas de roedores (incluyendo citocromo P450 y uridina difosfato [UDP]-glucuronil transferasa) y causa agrandamiento del hígado y aumento del retículo endoplásmico liso en ratas, estimuló la producción de hormona estimulante de la tiroides en ratas, lo que resulta en hiperplasia epitelial folicular tiroidea e hipertrofia y reducción de reservas coloidales foliculares (características indicativas de una tiroides hiperactiva). Los efectos del toxafeno son similares a los provocados por el fenobarbital, un promotor de tumores de roedores no genotóxico.
Los metabolitos producidos por la degradación del toxafeno son la fuente más probable de exposición potencial de los humanos, por ello ha sido prohibido desde la década de 1980.
Toxicocinética
El toxafeno se absorbe después de su ingestión e inhalación, así como a través de la piel. Una vez absorbido, el toxafeno pasa rápidamente a todos los órganos del cuerpo y tiende a concentrarse en los tejidos adiposos y la masa muscular en la que se elimina lentamente. El toxafeno en circulación se metaboliza principalmente por oxidasas hepáticas de función mixta. Este compuesto y sus metabolitos se excretan en las heces y la orina. Se han encontrado productos de la hidroxilación y decloración en forma de metabolitos.
El metabolismo de este pesticida ha sido un área de poca investigación, debido a las dificultades para detectar una sustancia compleja y multicomponente. Sin embargo, se ha visto en ratas que al administrar un compuesto del toxafeno a dosis elevadas se eliminó el 52 % de la dosis sin sufrir ningún tipo de metabolismo, del cual 37% fue eliminada en heces y un 15% fue excretado en orina durante los primeros 9 días tras la administración. Por lo tanto, el 48 % restante no había sido metabolizado.
