Histoonid

Skemaatiline joonis, mis näitab, kuidas nukleosoomsed histoonid moodustavad nukleosoomi

Histoonid on väiksed aluselised valgud (koosnevad 102–135 aminohappest), mida leidub eukarüootide tuumas. Tegu on kromatiini põhivalkudega, mis mängivad suurt rolli geenide regulatsioonis. Histoonide funktsioon on osaleda ka DNA kokkupakkimisel, et viimane mahuks rakutuuma. Kui inimese rakus olev DNA oleks täielikult lahtikeerdunud, siis oleks selle pikkus ligikaudu 1,8 meetrit. Histoonide ümber keerdunud DNA suurus on aga umbes 90 µm (0,09 mm).

Klassifikatsioon ja histoonivariandid

Viis peamist histooni on H1/H5, H2A, H2B, H3 ja H4, millest neli viimast on nukleosoomsed. H1 ja H5 (H1 isovorm) on nukleosoomidevahelise alaga seonduvad histoonid.

Nukleosoomi südamikus on kahes korduses histoonid H2A, H2B, H3 ja H4, mis moodustavad histooni oktameeri. 147 aluspaari pikkune DNA lõik keerdub 1,65 korda ümber nukleosoomi südamiku. Kahe nukleosoomi vahele jääb DNA lõik (5,9–7 nm), kuhu seondub histoon H1, mis vastutab DNA pakkimise eest kõrgemat järku struktuuridesse. Histoonide abil kokku pakitud DNA struktuuri nimetatakse kromatiiniks. DNA koos nukleosoomidega on kromatiinis pakitud fiibriks, mille läbimõõt on 0,3 µm.

Histoonid jagunevad kanoonilisteks replikatsioonist sõltuvateks histoonideks, mille geenid ekspresseeruvad rakutsükli S-faasis, ja replikatsioonist sõltumatuteks histoonivariantideks, mille geenid ekspresseeruvad kogu rakutsükli toimumise ajal. Kanoonilisi histoone ekspresseerivad geenid klasterduvad imetajate kromosoomides nelja eri kõrgelt konserveerunud lookusesse, neis puuduvad intronid ja nende mRNA-sid reguleeritakse polü(A)-sabadega. Komplekssematel mitmerakulistel organismidel on enamasti rohkem eri histoonivariante, mis tagavad valiku eri funktsioone.

Nukleosoomi struktuur

Nukleosoomi südamiku moodustavad kaks H2A-H2B dimeeri ja H3-H4 tetrameer, mis moodustavad omavahel peaaegu sümmeetrilised osad. Neljal südamikuhistoonil on sarnane struktuur ja need on evolutsiooni käigus tugevalt konserveerunud. Kasutades elektronide paramagneetilise resonantsi spinnide märgistamise tehnoloogiat, mõõtsid Briti teadlased nukleosoomidevaheliseks kauguseks 59–70 Å.

Esineb viit tüüpi histoon-DNA interaktsioone:

Histoonidel toimuvad posttranslatsioonilised modifikatsioonid, millest enamik leiab aset nende N-terminaalsetel sabadel. Levinumad modifikatsioonid on metüleerimine, atsetüleerimine, forsforüülimine, sumoüleerimine, ubikvitinüleerimine ja ADP-ribosüleerimine. Need protsessid osalevad geenide regulatsioonis.

Evolutsioon ja liikidevahelised erinevused

Põhihistoone (H3, H4, H2A, H2B) leidub eukarüootsete rakkude tuumades ja enamiku arhede hõimkondades, aga mitte bakterites. Algselt arvati, et üherakulised vetikad (dinoflagellaadid) on ainukesed eukarüoodid, kellel puuduvad histoonid. Hilisemad uuringud on näidanud, et nende DNA siiski kodeerib histoonide geene. Bakterites leidub H1 histooni homolooge, mida tuntakse ka kui tuumavalku HC1/HC2.

Arhede histoonid sarnanevad eukarüootsete histoonide eellastele. Histoonivalgud on ühed kõige kõrgemalt konserveerunud valgud eukarüootides, mis rõhutab nende olulist rolli tuuma bioloogias. Küpsed spermid aga kasutavad enamasti oma genoomse DNA pakkimiseks protamiine, et saavutada veelgi kõrgem pakituse tase.

Funktsioon

DNA ahelate kokkupakkimine

Histoonid on nagu niidipoolid, mille ümber keerdub DNA. See võimaldab mahutada eukarüootide suured genoomid kompaktselt rakutuuma sisse – pakitud DNA on pakkimata DNA-st 40 000 korda lühem.

Kromatiini regulatsioon

Post-translatsioonilised modifikatsioonid mõjutavad histoonide interaktsioone DNA ja tuuma valkudega. Histoonidel H3 ja H4 on pikad sabad, mis ulatuvad nukleosoomist välja ja mida saab mitmest kohast kovalentselt modifitseerida. H2A, H2B ja H3 histoonide puhul on võimalik ka nende keskel asuvate aminohapete modifitseerimine. Ühel histoonil/nukleosoomil võib samal ajal toimuda mitu modifikatsiooni ja need kombinatsioonid moodustavad niinimetatud histooni koodi. Erinevad modifikatsioonid mängivad suurt rolli geenide regulatsioonis, DNA reparatsioonis, kromosoomide kokku pakkimisel (mitoos) ja spermatogeneesis (meioos).

Histoonide modifikatsioonide kirjeldamiseks kasutatakse järgnevat nomenklatuuri:

  • Histooni nimi (H3, H4, H2A, H2B, H1)
  • Aminohappejäägi nime tähistamiseks kasutatakse suurt tähte (näiteks K-lüsiin) ja number selle järel näitab aminohappejäägi positsiooni valgus.
  • Modifikatsiooni tüüp (Me: metüülrühm, P: fosfaatrühm, Ac: atsetüülrühm, Ub: ubikvitiin)
  • Modifikatsioonide arv (ainult metülatsiooni kohta: 1, 2 või 3 – mono-, di-, tri-metülatsioon)

Histoonide modifikatsioonid transkriptsiooni regulatsioonis:

Modifikatsioonide
tüüp		 Histoonid
H3K4 H3K9 H3K14 H3K27 H3K79 H4K20 H2BK5
mono-metülatsioon aktivatsioon aktivatsioon aktivatsioon aktivatsioon aktivatsioon aktivatsioon
di-metülatsioon repressioon repressioon aktivatsioon
tri-metülatsioon aktivatsioon repressioon repressioon aktivatsioon,
repressioon		 repressioon
atsetülatsioon aktivatsioon aktivatsioon

Modifikatsioonid

Mõju transkriptsioonile

Kõige paremini uuritud histoonide modifikatsioonid on seotud transkriptsiooni regulatsiooniga.

Geenide aktiveerimine

Aktiivse transkriptsiooniga seostatakse tavaliselt kaht histoonide modifikatsiooni:

  • H3K4Me3 (histooni H3 4. lüsiini trimetülatsioon) aktiivsete geenide promootoris

H3K4 trimetülatsiooni viib läbi COMPASS kompleks. Hoolimata sellest, et COMPASS kompleksi leidub nii pärmis kui ka imetajates, ei ole veel täiesti selge, mis on antud modifikatsiooni roll transkriptsioonis. Tegu on siiski hea aktiivse promootori märgisega ja H3K4Me3 tase geeni promootoralas on korrelatsioonis geeni transkriptsiooni aktiivsusega.

  • H3K36Me3 (histooni H3 36. lüsiini trimetülatsioon) aktiivse geeni kodeerivas alas

H3K36 trimetülatsiooni viib läbi metüültransferaas SET2. SET2 seostub RNA polümeraas II-ga ja H3K36Me3 on seotud aktiivse geeni transkriptsiooniga. H3K36Me3 märgise tunneb ära histooni deatsetülaasi kompleks Rpd3, mis eemaldab atsetüülrühmad ümbritsevatelt histoonidelt, aidates seeläbi kromatiini kokku pakkida, ning takistab transkriptsiooni algatamist valest kohast. Kokku pakitud kromatiinile ei pääse transkriptsioonifaktorid nii kergesti ligi, mis omakorda vähendab uue transkriptsioonitsükli algamise tõenäosust geeni keskelt. Seega aitab see protsess tagada, et transkriptsioon ei katkeks.

Geenide represseerimine

Represseeritud (pärsitud) geenidega seostatakse tavaliselt kolme histoonide modifikatsiooni:

  • Histooni H3 27. lüsiini trimetülatsioon (H3K27Me3)

Selle modifikatsiooni eest vastutab valk PCR2 (ingl k polycomb repressive complex 2). Tegu on väga selge geenirepressiooni markeriga ning sellega seonduvad tõenäoliselt veel teisedki valgud. Teine kompleks, PCR1 (ingl k polycomb repressive complex 1), on ka võimeline seonduma H3K27Me3-ga ja lisama modifikatsiooni H2AK119Ub, mis aitab muuta kromatiini kompaktsemaks.

  • Histooni H3 9. lüsiini di- ja trimetülatsioon (H3K9Me2/3)

H3K9Me2/3 on heterokromatiini iseloomustav märgis, mis on tugevalt seotud geenide repressiooniga. Kõige põhjalikumalt on heterokromatiini moodustumist uuritud pärmis Schizosaccharomyces pombe. H3K9Me2/3 toimib seondumiskohana Swi6-le (heterokromatiini valk 1 või HP1, teine klassikaline heterokromatiini marker). Swi6 seondumine põhjustab omakorda täiendavat repressiooni, värvates muuhulgas kohale histoonide modifikaatorid nagu histoonide deatsetülaasid ja metüültransferaasid.

  • Histooni H3 20. lüsiini trimetülatsioon (H4K20Me3)

See modifikatsioon on tihedalt seotud heterokromatiiniga, aga selle funktsionaalne tähtsus on siiani ebaselge.

Bivalentsed promootorid

Histoonide modifikatsioonide analüüs embrüonaalsetes tüvirakkudes (ja teistes tüvirakkudes) näitas, et paljude geenide promootorid omavad nii H3K4Me3 kui ka H3K27Me3 modifikatsioone. Seetõttu on nendel promootoritel üheaegselt nii transkriptsiooni aktivatsiooni kui ka repressiooni toetavad histoonide modifikatsioonid. See omapärane kombinatsioon tähistab geene, mis on n-ö valmisolekus. Näiteks antud modifikatsioonid pole tüvirakkudele vajalikud, kuid neid on kiirelt vaja pärast diferentseerumist. Rakkude diferentseerumisel toimub bivalentset promootorit omavates geenides, kas nende geenide aktivatsioon või repressioon. Selle kaudu toimub muuhulgas rakutüübi määramine.

Teised funktsioonid

DNA kahjustus

  • Histooni H2AX 139. seriini fosforüülimine

Fosforüülitud H2AX (H2AFX) on DNA kaheahelalise kahjustuse marker. H2AX fosforüülitakse kohe pärast DNA ahelate katke tuvastamist. ɣH2AX moodustab koldeid, mis võivad ulatuda algsest kahjustamise kohast mõlemale poole 1-2 Mb kaugusele. ɣH2AX on seondumiskohaks valgule MDC1, mis omakorda värbab järgmised valgud, mis osalevad DNA kahjustuse parandamises. Seega moodustab ɣH2AX olulise osa DNA reparatsioonimehhanismis, et tagada genoomi stabiilsus.

  • Histooni H3 56. lüsiini atsetüleerimine (H3K56Ac)

H3K56Ac on vajalik genoomi stabiilsuse tagamiseks. H3K56 atsetüleerimise viib läbi p300/Rtt109 kompleks, kuid see deatsetüleeritakse kiiresti DNA kahjustuse piirkonnas. H3K56Ac osaleb ka replikatsioonikahvlite stabiliseerimises.

Ajalugu

Histoonid avastas 1884. aastal Albrecht Kossel. Kuni 1990. aastate alguseni arvati, et histoonid on ainult eukarüootse DNA inertne pakkematerjal, sest sel ajal usuti, et transkriptsiooni aktiveerivad suuremjaolt paljal DNA matriitsil toimuvad valk-DNA ja valk-valk-interaktsioonid (sarnaselt bakteritega). Michael Grunstein näitas 1980. aastatel pärmseentega töötades, et eukarüootsed histoonid represseerivad geenide transkriptsiooni ning transkriptsiooni aktivaatorite funktsiooniks on selle repressiooni ületamine. Tänapäeval on teada, et histoonidel on geeniekspressioonis nii positiivne kui ka negatiivne roll.

Vaata ka

Viited

  1. ↑ Youngson, Robert M. (2006). Collins Dictionary of Human Biology. Glasgow: HarperCollins. ISBN 0-00-722134-7.
  2. ↑ Redon C, Pilch D, Rogakou E, Sedelnikova O, Newrock K, Bonner W (aprill 2002). "Histone H2A variants H2AX and H2AZ". Curr. Opin. Genet. Dev. 12 (2): 162–9. DOI:10.1016/S0959-437X(02)00282-4. PMID 11893489.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  3. ↑ Bhasin M, Reinherz EL, Reche PA (2006). "Recognition and classification of histones using support vector machine". J. Comput. Biol. 13 (1): 102–12. DOI:10.1089/cmb.2006.13.102. PMID 16472024.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  4. ↑ Hartl, Daniel L.; Freifelder, David; Snyder, Leon A. (1988). Basic Genetics. Boston: Jones and Bartlett Publishers. ISBN 0-86720-090-1.
  5. 1 2 Luger K, Mäder AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ (september 1997). "Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution". Nature. 389 (6648): 251–60. DOI:10.1038/38444. PMID 9305837.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) PDB: 1AOI​
  6. ↑ Seal RL, Denny P, Bruford EA, Gribkova AK, Landsman D, Marzluff WF, McAndrews M, Panchenko AR, Shaytan AK, Talbert PB (2022). "A standardized nomenclature for mammalian histone genes". Epigenetics Chromatin. 15 (1): 34. DOI:10.1186/s13072-022-00467-2. PMC 9526256. PMID 36180920.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  7. ↑ Ward R, Bowman A, El-Mkami H, Owen-Hughes T, Norman DG (veebruar 2009). "Long distance PELDOR measurements on the histone core particle". J. Am. Chem. Soc. 131 (4): 1348–9. DOI:10.1021/ja807918f. PMID 19138067.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  8. 1 2 Henneman B, van Emmerik C, van Ingen H, Dame RT (2018). "Structure and function of archaeal histones". PLoS Genet. 14 (9): e1007582. DOI:10.1371/journal.pgen.1007582. PMC 6136690. PMID 30212449.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  9. ↑ Rizzo PJ (2003). "Those amazing dinoflagellate chromosomes". Cell Res. 13 (4): 215–7. DOI:10.1038/sj.cr.7290166. PMID 12974611.
  10. ↑ Talbert PB, Henikoff S (2012). "Chromatin: packaging without nucleosomes". Curr Biol. 22 (24): R1040-3. DOI:10.1016/j.cub.2012.10.052. PMID 23257187.
  11. ↑ Kasinsky HE, Lewis JD, Dacks JB, Ausio J (2001). "Origin of H1 linker histones". FASEB J. 15 (1): 34–42. DOI:10.1096/fj.00-0237rev. PMID 11149891.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  12. ↑ Cox, Nelson, Lehninger, M, DR, AL (2005). Lehninger Principles of Biochemistry. San Francisco: W.H. Freeman. ISBN 978-0-7167-4339-2.{{cite book}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  13. ↑ Clarke HJ (1992). "Nuclear and chromatin composition of mammalian gametes and early embryos". Biochem Cell Biol. 70 (10–11): 856–66. DOI:10.1139/o92-134. PMID 1297351.
  14. ↑ Strahl BD, Allis CD (jaanuar 2000). "The language of covalent histone modifications". Nature. 403 (6765): 41–5. DOI:10.1038/47412. PMID 10638745.
  15. ↑ Jenuwein T, Allis CD (august 2001). "Translating the histone code". Science. 293 (5532): 1074–80. DOI:10.1126/science.1063127. PMID 11498575.
  16. ↑ Benevolenskaya EV (august 2007). "Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation". Biochem. Cell Biol. 85 (4): 435–43. DOI:10.1139/o07-057. PMID 17713579.
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K (mai 2007). "High-resolution profiling of histone methylations in the human genome". Cell. 129 (4): 823–37. DOI:10.1016/j.cell.2007.05.009. PMID 17512414.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  18. 1 2 3 Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR (aprill 2008). "DOT1L/KMT4 Recruitment and H3K79 Methylation Are Ubiquitously Coupled with Gene Transcription in Mammalian Cells". Mol. Cell. Biol. 28 (8): 2825–39. DOI:10.1128/MCB.02076-07. PMC 2293113. PMID 18285465.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  19. 1 2 3 Rosenfeld JA, Wang Z, Schones DE, Zhao K, DeSalle R, Zhang MQ (2009). "Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome". BMC Genomics. 10: 143. DOI:10.1186/1471-2164-10-143. PMC 2667539. PMID 19335899.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  20. 1 2 3 Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I (juuni 2007). "The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines". Genome Res. 17 (6): 691–707. DOI:10.1101/gr.5704207. PMC 1891331. PMID 17567990.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  21. ↑ Krogan NJ, Dover J, Wood A, Schneider J, Heidt J, Boateng MA, Dean K, Ryan OW, Golshani A, Johnston M, Greenblatt JF, Shilatifard A (2003). "The Paf1 complex is required for histone H3 methylation by COMPASS and Dot1p: linking transcriptional elongation to histone methylation". Mol Cell. 11 (3): 721–9. DOI:10.1016/S1097-2765(03)00091-1. PMID 12667454.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  22. ↑ Ng HH, Robert F, Young RA, Struhl K (2003). "Targeted recruitment of Set1 histone methylase by elongating Pol II provides a localized mark and memory of recent transcriptional activity". Mol Cell. 11 (3): 709–19. DOI:10.1016/S1097-2765(03)00092-3. PMID 12667453.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  23. ↑ Bernstein BE, Kamal M, Lindblad-Toh K, Bekiranov S, Bailey DK, Huebert DJ, McMahon S, Karlsson EK, Kulbokas 3rd EJ, Gingeras TR, Schreiber SL, Lander ES (2005). "Genomic maps and comparative analysis of histone modifications in human and mouse". Cell. 120 (2): 169–81. DOI:10.1016/j.cell.2005.01.001. PMID 15680324.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  24. ↑ Krogan, NJ.; Dover, J.; Khorrami, S.; Greenblatt, JF.; Schneider, J.; Johnston, M.; Shilatifard, A. (märts 2002). "COMPASS, a histone H3 (Lysine 4) methyltransferase required for telomeric silencing of gene expression". J Biol Chem. 277 (13): 10753–5. DOI:10.1074/jbc.C200023200. PMID 11805083.
  25. ↑ Roguev, A.; Schaft, D.; Shevchenko, A.; Pijnappel, WW.; Wilm, M.; Aasland, R.; Stewart, AF. (detsember 2001). "The Saccharomyces cerevisiae Set1 complex includes an Ash2 homologue and methylates histone 3 lysine 4". EMBO J. 20 (24): 7137–48. DOI:10.1093/emboj/20.24.7137. PMID 11742990.
  26. ↑ Nagy, PL.; Griesenbeck, J.; Kornberg, RD.; Cleary, ML. (jaanuar 2002). "A trithorax-group complex purified from Saccharomyces cerevisiae is required for methylation of histone H3". Proc Natl Acad Sci U S A. 99 (1): 90–4. DOI:10.1073/pnas.221596698. PMID 11752412.
  27. ↑ Strahl BD, Grant PA, Briggs SD, Sun ZW, Bone JR, Caldwell JA, Mollah S, Cook RG, Shabanowitz J, Hunt DF, Allis CD (2002). "Set2 is a nucleosomal histone H3-selective methyltransferase that mediates transcriptional repression". Mol Cell Biol. 22 (5): 1298–306. PMC 134702. PMID 11839797.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  28. ↑ Li J, Moazed D, Gygi SP (2002). "Association of the histone methyltransferase Set2 with RNA polymerase II plays a role in transcription elongation". J Biol Chem. 277 (51): 49383–8. DOI:10.1074/jbc.M209294200. PMID 12381723.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  29. ↑ Carrozza MJ, Li B, Florens L, Suganuma T, Swanson SK, Lee KK, Shia W-J, Anderson S, Yates J, Washburn MP, Workman JL (2005). "Histone H3 methylation by Set2 directs deacetylation of coding regions by Rpd3S to suppress spurious intragenic transcription". Cell. 123 (4): 581–92. DOI:10.1016/j.cell.2005.10.023. PMID 16286007.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  30. ↑ Keogh MC, Kurdistani SK, Morris SA, Ahn SH, Podolny V, Collins SR, Schuldiner M, Chin K, Punna T, Thompson NJ, Boone C, Emili A, Weissman JS, Hughes TR, Strahl BD, Grunstein M, Greenblatt JF, Buratowski S, Krogan NJ (2005). "Cotranscriptional set2 methylation of histone H3 lysine 36 recruits a repressive Rpd3 complex". Cell. 123 (4): 593–605. DOI:10.1016/j.cell.2005.10.025. PMID 16286008.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  31. ↑ Joshi AA, Struhl K (2005). "Eaf3 chromodomain interaction with methylated H3-K36 links histone deacetylation to Pol II elongation". Mol Cell. 20 (6): 971–8. DOI:10.1016/j.molcel.2005.11.021. PMID 16364921.
  32. ↑ Kuzmichev A, Nishioka K, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Reinberg D (2002). "Histone methyltransferase activity associated with a human multiprotein complex containing the Enhancer of Zeste protein". Genes Dev. 16 (22): 2893–905. DOI:10.1101/gad.1035902. PMID 12435631.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  33. 1 2 Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Jones RS, Zhang Y (2002). "Role of histone H3 lysine 27 methylation in Polycomb-group silencing". Science. 298 (5595): 1039–43. DOI:10.1126/science.1076997. PMID 12351676.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  34. ↑ de Napoles M, Mermoud JE, Wakao R, Tang YA, Endoh M, Appanah R, Nesterova TB, Silva J, Otte AP, Vidal M, Koseki H, Brockdorff N (2004). "Polycomb group proteins Ring1A/B link ubiquitylation of histone H2A to heritable gene silencing and X inactivation". Dev Cell. 7 (5): 663–76. DOI:10.1016/j.devcel.2004.10.005. PMID 15525528.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  35. ↑ Wang H, Wang L, Erdjument-Bromage H, Vidal M, Tempst P, Jones RS, Zhang Y (2004). "Role of histone H2A ubiquitination in Polycomb silencing". Nature. 431 (7010): 873–8. DOI:10.1038/nature02985. PMID 15386022.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  36. ↑ Verdel A, Jia S, Gerber S, Sugiyama T, Gygi S, Grewal SI, Moazed D (2004). "RNAi-mediated targeting of heterochromatin by the RITS complex". Science. 303 (5658): 672–6. DOI:10.1126/science.1093686. PMC 3244756. PMID 14704433.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) [alaline kõdulink]
  37. ↑ Schotta G, Lachner M, Sarma K, Ebert A, Sengupta R, Reuter G, Reinberg D, Jenuwein T (2004). "A silencing pathway to induce H3-K9 and H4-K20 methylation at constitutive heterochromatin". Genes Dev. 18 (11): 1251–62. DOI:10.1101/gad.300704. PMC 420351. PMID 15145825.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  38. ↑ Kourmouli N, Jeppesen P, Mahadevhaiah S, Burgoyne P, Wu R, Gilbert DM, Bongiorni S, Prantera G, Fanti L, Pimpinelli S, Shi W, Fundele R, Singh PB (2004). "Heterochromatin and tri-methylated lysine 20 of histone H4 in animals". J Cell Sci. 117 (Pt 12): 2491–501. DOI:10.1242/jcs.01238. PMID 15128874. Originaali arhiivikoopia seisuga 5. juuni 2024. Vaadatud 8. veebruaril 2013.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  39. ↑ Bernstein BE, Mikkelsen TS, Xie X, Kamal M, Huebert DJ, Cuff J, Fry B, Meissner A, Wernig M, Plath K, Jaenisch R, Wagschal A, Feil R, Schreiber SL, Lander ES (2006). "A bivalent chromatin structure marks key developmental genes in embryonic stem cells". Cell. 125 (2): 315–26. DOI:10.1016/j.cell.2006.02.041. PMID 16630819.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  40. 1 2 Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM (1998). "DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139". J Biol Chem. 273 (10): 5858–68. DOI:10.1074/jbc.273.10.5858. PMID 9488723.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  41. ↑ Shroff R, Arbel-Eden A, Pilch D, Ira G, Bonner WM, Petrini JH, Haber JE, Lichten M (2004). "Distribution and dynamics of chromatin modification induced by a defined DNA double-strand break". Curr Biol. 14 (19): 1703–11. DOI:10.1016/j.cub.2004.09.047. PMID 15458641.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  42. ↑ Rogakou EP, Boon C, Redon C, Bonner WM (1999). "Megabase chromatin domains involved in DNA double-strand breaks in vivo". J Cell Biol. 146 (5): 905–16. DOI:10.1083/jcb.146.5.905. PMC 2169482. PMID 10477747.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  43. ↑ Stewart GS, Wang B, Bignell CR, Taylor AM, Elledge SJ (2003). "MDC1 is a mediator of the mammalian DNA damage checkpoint". Nature. 421 (6926): 961–6. DOI:10.1038/nature01446. PMID 12607005.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  44. ↑ Ozdemir A, Spicuglia S, Lasonder E, Vermeulen M, Campsteijn C, Stunnenberg HG, Logie C (2005). "Characterization of lysine 56 of histone H3 as an acetylation site in Saccharomyces cerevisiae". J Biol Chem. 280 (28): 25949–52. DOI:10.1074/jbc.C500181200. PMID 15888442.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  45. ↑ Masumoto H, Hawke D, Kobayashi R, Verreault A (2005). "A role for cell-cycle-regulated histone H3 lysine 56 acetylation in the DNA damage response". Nature. 436 (7048): 294–8. DOI:10.1038/nature03714. PMID 16015338.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  46. ↑ Han J, Zhou H, Li Z, Xu RM, Zhang Z (2007). "Acetylation of lysine 56 of histone H3 catalyzed by RTT109 and regulated by ASF1 is required for replisome integrity". J Biol Chem. 282 (39): 28587–96. DOI:10.1074/jbc.M702496200. PMID 17690098.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
  47. ↑ Wurtele H, Kaiser GS, Bacal J, St-Hilaire E, Lee EH, Tsao S, Dorn J, Maddox P, Lisby M, Pasero P, Verreault A (2012). "Histone H3 lysine 56 acetylation and the response to DNA replication fork damage". Mol Cell Biol. 32 (1): 154–72. DOI:10.1128/MCB.05415-11. PMC 3255698. PMID 22025679.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link) [alaline kõdulink]
  48. ↑ Kayne PS, Kim UJ, Han M, Mullen JR, Yoshizaki F, Grunstein M (oktoober 1988). "Extremely conserved histone H4 N terminus is dispensable for growth but essential for repressing the silent mating loci in yeast". Cell. 55 (1): 27–39. DOI:10.1016/0092-8674(88)90006-2. PMID 3048701.{{cite journal}}: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)