Ketokehade moodustumine maksas ja kasutamine teistes kudedes
Ketokehad on maksas peamiselt rasvhapete ainevahetuse käigus moodustuvad vees lahustuvad ühendid, mida organism saab kasutada alternatiivse energiaallikana olukorras, kus glükoosi kättesaadavus või kasutamine on vähenenud. Peamised ketokehad on atsetoatsetaat, beetahüdroksübutüraat ja atsetoon. Neist atsetoatsetaat ja beetahüdroksübutüraat liiguvad vereringe kaudu teistesse kudedesse ning neid kasutatakse energia tootmiseks, atsetoon on seevastu peamiselt kõrvalprodukt, mis eemaldatakse organismist suuresti väljahingatava õhu kaudu.
Kuigi beetahüdroksübutüraati liigitatakse füsioloogias ketokehade hulka, ei ole see keemilise ehituse poolest tegelikult ketoon, vaid hüdroksühape. Mõiste „ketokehad” tähistab seetõttu ainevahetuses koos käsitletavat ühendite rühma, mitte rangelt ühe funktsionaalrühmaga keemiliste ainete klassi.
Ketokehade tootmist nimetatakse ketogeneesiks. See suureneb eeskätt paastumise, pikema füüsilise koormuse ja vähese süsivesikute kättesaadavuse korral, mil väheneb insuliini toime ning suureneb rasvavarudest vabanevate rasvhapete kasutamine. Ketokehade mõõdukas suurenemine on sellistes olukordades normaalne ainevahetuslik kohanemine, kuid kontrollimatu tootmine tugeva insuliinipuuduse korral võib põhjustada eluohtliku diabeetilise ketoatsidoosi.
Ketokehade liigid
Organismis käsitletakse kolme peamist ketokeha:
Atsetoatsetaat on ketogeneesi keskne ketokeha, millest võivad moodustuda nii beetahüdroksübutüraat kui ka atsetoon.
Beetahüdroksübutüraat ehk β-hüdroksübutüraat on tavaliselt veres kõige suuremas koguses esinev ketokeha olukorras, kus ketogenees on tugevalt aktiveeritud. See on keemiliselt hüdroksühape, mitte ketoon.
Atsetoon tekib atsetoatsetaadi dekarboksüülimisel ning erinevalt kahest teisest ketokehast kasutatakse seda energiaallikana vähesel määral. Atsetoon on lenduv ja eritub muu hulgas väljahingatava õhuga.
Atsetoatsetaadi ja beetahüdroksübutüraadi omavaheline suhe sõltub maksa mitokondrite redoksseisundist. Ensüüm beetahüdroksübutüraatdehüdrogenaas võimaldab atsetoatsetaadi ja beetahüdroksübutüraadi pöörduvat muundumist, mistõttu võib nende suhteline osakaal eri ainevahetusseisundites märgatavalt muutuda.
Selline olukord tekib eelkõige siis, kui organismis on vähe kättesaadavaid süsivesikuid ning maks kasutab oksaloatsetaati aktiivselt glükoneogeneesiks. Tsitraaditsüklisse jääb seetõttu vähem oksaloatsetaati, millega atsetüül-CoA saaks ühineda, samal ajal kui rasvhapete beetaoksüdatsioon jätkab uue atsetüül-CoA tootmist.
Ketogeneesi esimeses etapis ühinevad kaks atsetüül-CoA molekuli ning moodustub atsetoatsetüül-CoA. Sellele lisatakse veel üks atsetüül-CoA molekul ja moodustub 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-CoA ehk HMG-CoA. Reaktsiooni katalüüsiv mitokondriaalne HMG-CoA süntaas on ketogeneesi üks olulisemaid regulatoorseid ensüüme.
HMG-CoA lüaas lõhustab HMG-CoA seejärel atsetoatsetaadiks ja atsetüül-CoA-ks. Atsetoatsetaat võib redutseeruda beetahüdroksübutüraadiks või laguneda dekarboksüülimisel atsetooniks ja süsinikdioksiidiks. Moodustunud atsetoatsetaat ja beetahüdroksübutüraat vabanevad maksast vereringesse ning jõuavad sealt energiat vajavatesse kudedesse.
Regulatsioon
Ketogeneesi regulatsioon sõltub suurel määral insuliini ja glükagooni suhtest. Toitunud olekus pärsib suurenenud insuliinisisaldus rasvkoe lipolüüsi ja vähendab vabade rasvhapete jõudmist maksa, mistõttu ketokehade tootmine püsib väike. Paastumisel insuliinisisaldus langeb ning glükagooni ja teiste vasturegulatoorsete hormoonide toime suureneb, soodustades rasvade lagundamist ja ketogeneesi.
Rasvkoest vabanenud vabad rasvhapped liiguvad maksa, kus nende transport mitokondritesse ja beetaoksüdatsioon suureneb. Selle tulemusena toodetakse rohkem atsetüül-CoA-d ja ketokehade süntees kiireneb. Terve inimese organismis püsib see protsess tavaliselt kontrollituna, sest isegi väike insuliinisisaldus piirab liigset lipolüüsi ja ketogeneesi.
Absoluutse või raske suhtelise insuliinipuuduse korral võib rasvhapete vabanemine ja ketokehade tootmine muutuda kontrollimatuks. See on üks peamisi erinevusi füsioloogilise paastuketoosi ja diabeetilise ketoatsidoosi vahel.
Kasutamine energiaallikana
Maks toodab ketokehi teiste kudede jaoks, kuid ei saa neid ise olulisel määral energiaallikana kasutada. Maksarakkudes puudub ketolüüsiks vajalik ensüüm suktsinüül-CoA:3-oksohappe-CoA transferaas ehk SCOT, mistõttu liiguvad maksas toodetud ketokehad vereringesse ja kasutatakse ära teistes organites.
Atsetoatsetaati ja beetahüdroksübutüraati saavad energia tootmiseks kasutada mitmed mitokondreid sisaldavad koed, sealhulgas südamelihas, skeletilihased, neerud ja aju. Beetahüdroksübutüraat muudetakse esmalt tagasi atsetoatsetaadiks, millest moodustatakse atsetoatsetüül-CoA ja seejärel kaks atsetüül-CoA molekuli. Atsetüül-CoA siseneb tsitraaditsüklisse ning selle oksüdeerimisel toodetakse ATP-d.
Erütrotsüütidel puuduvad mitokondrid ning seetõttu ei saa nad ketokehi energiaallikana kasutada. Nad sõltuvad energia tootmisel glükolüüsist ja glükoosist.
Tavapärase segatoitumise korral kasutab aju põhilise energiaallikana glükoosi ning ketokehade panus aju energiavahetusse on väike. Pikema paastumise ajal suureneb ketokehade sisaldus veres ja aju võime neid kasutada, mistõttu võivad ketokehad katta märkimisväärse osa aju energiavajadusest ning vähendada glükoosivajadust.
Ketoos
Ketoos on ainevahetusseisund, mille korral ketokehade tootmine ja sisaldus veres on tavapärasest suurenenud. Füsioloogiline ketoos võib tekkida paastumise, pikema kehalise koormuse või väga väikese süsivesikusisaldusega toitumise ajal ning sellisel juhul kasutatakse ketokehi alternatiivse energiaallikana.
Ketokehade mõõdukas suurenemine ei tähenda iseenesest haigust ega ketoatsidoosi. Füsioloogilise ketoosi korral säilib organismis piisav insuliinitoime, mis piirab rasvhapete liigset vabanemist ja ketokehade kontrollimatut tootmist, mistõttu vere happe-aluse tasakaal püsib üldjuhul normaalsena.
Väga väikese süsivesikusisaldusega ketogeense dieedi eesmärk on teadlikult suurendada ketokehade tootmist ja tekitada toitumuslik ketoos. Ketogeenset dieeti kasutatakse muu hulgas teatud ravimresistentsete epilepsiavormide ravis, kuid ketokehade rolli erinevate haiguste ravis uuritakse ka muudes valdkondades.
Ketoatsidoos
Ketoatsidoos tekib juhul, kui happeliste ketokehade tootmine ületab organismi võime neid kasutada ja eemaldada ning nende kuhjumine põhjustab metaboolse atsidoosi. Kõige tuntum vorm on diabeetiline ketoatsidoos, mille puhul raske insuliinipuudus põhjustab kontrollimatu lipolüüsi ja ketogeneesi.
Diabeetilise ketoatsidoosi korral suureneb eriti beetahüdroksübutüraadi sisaldus. 2024. aasta rahvusvahelises hüperglükeemiliste kriiside konsensusraportis kasutatakse DKA ühe diagnostilise kriteeriumina vere beetahüdroksübutüraadi sisaldust vähemalt 3,0 mmol/l või alternatiivina uriini ketoonide tugevat suurenemist koos teiste DKA kriteeriumidega.
Ketoatsidoos võib tekkida ka muudes olukordades kui diabeet, näiteks pikaajalise nälgimise või rohke alkoholitarvitamisega seotud ainevahetushäire korral. Nende seisundite tekkemehhanism ja kliiniline käsitlus erinevad diabeetilisest ketoatsidoosist.
Ketokehade määramine
Ketokehi saab määrata nii verest kui uriinist. Vereanalüüsis määratakse tavaliselt beetahüdroksübutüraati, mille sisaldust saab mõõta laboratoorselt või vastava testribaga kapillaarverest. Uriini ketoonitestid põhinevad seevastu enamasti nitroprussiidreaktsioonil ning mõõdavad peamiselt atsetoatsetaati.
Tartu Ülikooli Kliinikumi ühendlabori uriini ribaanalüüs sisaldab samuti ketokehade poolkvantitatiivset määramist. Tulemuseks võidakse anda negatiivne tulemus või ketokehade sisaldus 0,93, 2,8 või 7,4 mmol/l.
Uriini ja vere ketoonitestid ei anna alati samaväärset teavet. Diabeetilise ketoatsidoosi alguses võib uriini atsetoatsetaadi määramine ketoosi raskust alahinnata, sest suur osa ketokehadest esineb sel ajal beetahüdroksübutüraadina. Ravi käigus võib olukord olla vastupidine: beetahüdroksübutüraat muundub tagasi atsetoatsetaadiks ning uriinitest võib püsida tugevalt positiivne ka siis, kui ketoatsidoos tegelikult juba taandub.
Seetõttu eelistatakse diabeetilise ketoatsidoosi diagnoosimisel ja ravi jälgimisel võimaluse korral vere beetahüdroksübutüraadi otsest mõõtmist. Vere väärtus vähemalt 3,0 mmol/l on koos atsidoosi ja diabeedi või hüperglükeemiaga tugevalt DKA-le viitav.
Ketonemia ja ketonuuria
Ketokehade suurenenud sisaldust veres nimetatakse ketoneemiaks ning nende esinemist uriinis ketonuuriaks. Ketokehi leidub veres väikestes kogustes ka tervetel inimestel, kuid nende sisaldus suureneb, kui ketogeneesi kiirus ületab ketokehade kasutamise kiiruse teistes kudedes.
Kui ketokehade sisaldus veres suureneb piisavalt, hakkavad neid suuremas koguses eritama ka neerud. Ketonuuria võib esineda nii füsioloogilise paastuketoosi kui ka patoloogiliste seisundite korral ning ainult positiivse uriinitesti põhjal ei saa otsustada ketoosi põhjuse ega raskusastme üle.
Muud bioloogilised toimed
Ketokehi käsitleti pikka aega peamiselt alternatiivsete energiakandjatena, kuid hilisemad uuringud on näidanud, et eriti beetahüdroksübutüraadil on ka mitmesuguseid signaalmolekulina toimimise omadusi. See võib mõjutada rakkude redoksseisundit, geeniekspressiooni, põletikulisi signaaliradasid ja ainevahetuse regulatsiooni.
Nende toimete kliiniline tähendus sõltub koest ja ainevahetuslikust olukorrast ning ketokehade võimalikke ravirakendusi uuritakse muu hulgas südame-, ainevahetus- ja neuroloogiliste haiguste korral. Ketokehade füsioloogiliste signaaltoimete olemasolu ei tähenda siiski, et püsivalt suur ketokehade sisaldus oleks alati kasulik, sest kontrollimatu ketogenees võib viia raske ketoatsidoosini.
