Setzerin tunnetuin yhtye on vuonna 1979 perustettu ja 1980-luvulla pinnalle noussut rockabilly-yhtye Stray Cats. Viime vuosinamilloin? jälleen vahvasti esillä ollut yhtye on esiintynyt ja levyttänyt aina näihin päiviin asti tasaisin väliajoin.
1990-luvun jälkipuolella ja 2000-luvulla Setzerin tunnetuin ja suurin yhtye on ollut Brian Setzer Orchestra, kahdeksastatoista soittajasta koostuva big band, jossa Setzer laulaa ja soittaa kitaraa. Hän käyttää Gretsch-merkkisiä kitaroita. Gretschillä on oma Setzer-mallisto.
Setzer esiintyy myös yksin ja levyttää myös soololevyjä.
Setzer on esiintynyt lukuisia kertoja Suomessa useilla eri kokoonpanoilla, muun muassa vuosina 1997, 2009 ja 2016 Pori Jazzissa isolla orkesterillaan. Setzer muistaa mainita Suomen-keikoillaan, että Stray Cats sai ensimmäisen kultalevynsä Suomessa.
Albumeita
1986 The Knife Feels Like Justice / Brian Setzer
1988 Live Nude Guitars / Brian Setzer
1988 Live Nude Guitars [Japan] / Brian Setzer
1994 Brian Setzer Orchestra / Brian Setzer Orchestra
1996 Guitar Slinger / Brian Setzer Orchestra
1998 Dirty Boogie / Brian Setzer Orchestra
1998 Rockin' by Myself / Brian Setzer
2000 Vavoom! / Brian Setzer Orchestra
2000 Vavoom! [Japan Bonus Tracks] / Brian Setzer Orchestra
2001 Ignition! / Brian Setzer '68 Comeback Special
2001 Ignition! [Japan Bonus Tracks] / Brian Setzer '68 Comeback Special
2001 Jumpin' East of Java: Live in Japan / Brian Setzer Orchestra
2002 Boogie Woogie Christmas / Brian Setzer Orchestra