Lipoksiinit

Lipoksiinit ovat lipideihin kuuluvia biologisesti aktiivisia välittäjäaineita, joiden tunnetuimmat edustajat ovat lipoksiini A4 (LXA4) ja lipoksiini B4 (LXB4). Ne muodostuvat arakidonihaposta ja kuuluvat eikosanoideihin. Lipoksiineilla on kokeellisissa tutkimuksissa havaittu tulehdusreaktiota rajoittavia ja sen päättymistä eli resoluutiota edistäviä vaikutuksia.

Lipoksiinit voivat muun muassa vähentää neutrofiilien kulkeutumista tulehdusalueelle ja edistää kuolleiden solujen poistamista makrofagien avulla. Ne ovat yksi lipidivälittäjäaineiden ryhmä; lipoksiini ja lipidivälittäjäaine eivät siten ole synonyymejä.

Käsitteistö ja luokittelu

Lipidivälittäjäaine eli lipidimediaattori on yleisnimitys lipidiperäisille solujen viestintään osallistuville yhdisteille. Lipoksiinien lisäksi niihin kuuluvat esimerkiksi prostaglandiinit ja leukotrieenit. Lipidivälittäjäaineet voivat osallistua tulehduksen käynnistymiseen, ylläpitämiseen tai rajoittamiseen, joten nimitys ei itsessään ilmaise vaikutuksen suuntaa.

Lipoksiinien luokittelu voidaan esittää kolmella eri tasolla:

Näin ollen kaikki lipoksiinit kuuluvat lipidivälittäjäaineisiin, mutta kaikki lipidivälittäjäaineet eivät ole lipoksiineja. Myöskään kaikkia tulehduksen resoluutiota edistäviä lipidivälittäjäaineita ei kutsuta lipoksiineiksi.

Rakenne

Lipoksiini A4 ja lipoksiini B4 ovat 20 hiiliatomia sisältäviä rasvahappojohdannaisia, joissa on kolme hydroksyyliryhmää ja neljä hiiliatomien välistä kaksoissidosta. Niillä on sama molekyylikaava C20H32O5, mutta hydroksyyliryhmien ja kaksoissidosten sijainnit eroavat toisistaan.

Yhdiste Lyhenne Hydroksyyliryhmien sijainnit ja stereokemia
Lipoksiini A4 LXA4 5S, 6R ja 15S
Lipoksiini B4 LXB4 5S, 14R ja 15S
15-epi-lipoksiini A4 15-epi-LXA4 5S, 6R ja 15R

Taulukon lähde: LIPID MAPS.

15-epi-lipoksiini A4 on lipoksiini A4:n epimeeri: yhdisteet eroavat hiiliatomin 15 stereokemialliselta konfiguraatioltaan.

Biosynteesi

Lipoksiinien muodostumiseen osallistuu useita lipoksigenaaseja. Nimitys lipoksiini olikin alkujaan lyhenne sanoista lipoksigenaasin vuorovaikutustuote. Yhdessä reitissä arakidonihaposta muodostuu 15-lipoksigenaasin vaikutuksesta hapettunut välituote, jota 5-lipoksigenaasia sisältävät solut käsittelevät edelleen. Ihmisen neutrofiilien on osoitettu muodostavan lipoksiineja niille annetusta 15-hydroksieikosatetraeenihaposta eli 15-HETE:stä.

Toinen reitti perustuu solujen väliseen eli transsellulaariseen biosynteesiin. Neutrofiilin 5-lipoksigenaasireitissä muodostuva leukotrieeni A4 voi siirtyä verihiutaleeseen, jonka 12-lipoksigenaasi osallistuu sen muuntamiseen lipoksiineiksi. Yhden välittäjäaineen muodostuminen voi siten edellyttää usean solutyypin yhteistyötä.

Asetyylisalisyylihappo eli aspiriini voi muuttaa syklo-oksigenaasi-2:n toimintaa siten, että arakidonihaposta syntyy 15R-hydroksyloituneita välituotteita. Valkosolujen entsyymit voivat muuntaa niitä edelleen 15-epi-lipoksiineiksi. Näistä käytetään nimitystä aspiriinin käynnistämässä biosynteesissä syntyvät lipoksiinit (engl. aspirin-triggered lipoxins, ATL). Reitti on osoitettu muun muassa ihmisen endoteelisolujen ja valkosolujen yhteisviljelmissä.

Tulehduksen säätely

Lipoksiini A4:n on havaittu vähentävän neutrofiilien kulkeutumista epiteelisolukerroksen läpi. Lipoksiinit voivat myös edistää apoptoosiin kuolleiden neutrofiilien poistamista makrofagien fagosytoosin avulla. Kuolleiden solujen poistaminen eli efferosytoosi on osa tulehdusreaktion päättymistä.

Lipoksiini A4:n vaikutuksia välittää muun muassa G-proteiinikytkentäinen FPR2/ALX-reseptori. Reseptorin ilmentymisen ja solun sisään siirtymisen on kokeellisesti osoitettu vaikuttavan lipoksiini A4:n edistämään kuolleiden solujen fagosytoosiin.

Tulehduksen aikana muodostuvien lipidivälittäjäaineiden suhteet voivat muuttua. Tätä kutsutaan lipidivälittäjäaineiden luokanvaihdoksi (engl. lipid mediator class switching). Ihmisen neutrofiileillä tehdyssä tutkimuksessa prostaglandiini E2:lle altistaminen siirsi eikosanoidien tuotantoa leukotrieeni B4:stä kohti lipoksiini A4:ää. Tulehdusreaktion varhaiset välittäjäaineet voivat siis osallistua myöhempää resoluutiota edistävien reittien säätelyyn.

Myös entsyymien sijainti solussa vaikuttaa lopputuotteisiin. Ihmisen makrofageilla tehdyssä tutkimuksessa MerTK-reseptorin aktivointi muutti kalsiumista riippuvaa solunsisäistä signalointia ja 5-lipoksigenaasin fosforylaatiota sekä sijaintia. Muutokseen liittyi lipoksiinien määrän kasvu suhteessa leukotrieeneihin.

Tutkimus ja mahdolliset hoitosovellukset

Lipoksiinien vaikutuksia on tutkittu soluviljelmissä, eläinmalleissa ja varhaisissa kliinisissä kokeissa. Lääkekehitystä varten on valmistettu rakenteeltaan muunneltuja analogeja, joilla tavoitellaan luonnollisia lipoksiineja parempaa kemiallista ja aineenvaihdunnallista kestävyyttä.

Vuonna 2021 julkaistussa ensimmäisen vaiheen satunnaistetussa tutkimuksessa 127 osallistujaa jaettiin käyttämään lipoksiini A4:n BLXA4-analogia sisältävää suuhuuhdetta, lumehuuhdetta tai olemaan käyttämättä huuhdetta. Hoito kesti 28 vuorokautta. Tutkimuksessa saatiin alustavaa näyttöä valmisteen siedettävyydestä ja ientulehduksen lievittymisestä. Tehoerojen tilastollinen merkitsevyys riippui käytetystä analyysistä; tutkimus oli ensisijaisesti turvallisuutta ja alustavaa tehoa selvittävä koe.

Lipoksiinien ja muiden resoluutiovälittäjäaineiden mittaamisesta biologisissa näytteissä on käyty tieteellistä keskustelua. Erityisesti hyvin pienten pitoisuuksien tunnistamisessa on kiistelty massaspektrometrian havaitsemis- ja määritysrajoista sekä tunnistuskriteereistä. Osa tutkijoista on katsonut joidenkin raportoitujen löydösten olevan menetelmien luotettavan määritysalueen alapuolella, kun taas tutkimusten tekijät ovat puolustaneet useiden tunnistuskriteerien yhteiskäyttöä. Keskustelu koskee etenkin elimistön omien välittäjäaineiden pitoisuuksien ja fysiologisen merkityksen arviointia.

Historia

Charles N. Serhan, Mats Hamberg ja Bengt Samuelsson kuvasivat lipoksiinien löytämisen ihmisen valkosoluista vuonna 1984. Tutkimuksissa tunnistettiin arakidonihaposta muodostuvia trihydroksitetraeeneja, joille ehdotettiin nimiä lipoksiini A ja lipoksiini B. Vuonna 1995 kuvattiin aspiriinin käynnistämä epilipoksiinien muodostumisreitti endoteelisolujen ja valkosolujen vuorovaikutuksessa.

Lähteet

  1. 1 2 3 Serhan, C. N., Hamberg, M. & Samuelsson, B.: Lipoxins: novel series of biologically active compounds formed from arachidonic acid in human leukocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1984, 81. vsk, nro 17, s. 5335–5339. doi:10.1073/pnas.81.17.5335 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  2. 1 2 3 4 Levy, B. D. ym.: Lipid mediator class switching during acute inflammation: signals in resolution. Nature Immunology, 2001, 2. vsk, nro 7, s. 612–619. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  3. 1 2 Colgan, S. P. ym.: Lipoxin A4 modulates transmigration of human neutrophils across intestinal epithelial monolayers. Journal of Clinical Investigation, 1993, 92. vsk, nro 1, s. 75–82. doi:10.1172/JCI116601 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  4. 1 2 Godson, C. ym.: Cutting edge: lipoxins rapidly stimulate nonphlogistic phagocytosis of apoptotic neutrophils by monocyte-derived macrophages. The Journal of Immunology, 2000, 164. vsk, nro 4, s. 1663–1667. doi:10.4049/jimmunol.164.4.1663 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  5. 1 2 Transcellular biosynthesis contributes to the production of leukotrienes during inflammatory responses in vivo. Journal of Clinical Investigation, 2002. doi:10.1172/JCI14869 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  6. 1 2 3 4 Safety and Preliminary Efficacy of a Novel Host-Modulatory Therapy for Reducing Gingival Inflammation. Frontiers in Immunology, 2021, 12. vsk, s. 704163. doi:10.3389/fimmu.2021.704163 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  7. 1 2 3 Lipoxins [FA0304] LIPID MAPS Structure Database. Viitattu 27.9.2026. (englanniksi)
  8. ↑ Identification of a novel 7-cis-11-trans-lipoxin A4 generated by human neutrophils: total synthesis, spasmogenic activities and comparison with other geometric isomers of lipoxins A4 and B4. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1989. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  9. ↑ Serhan, C. N. & Sheppard, K. A.: Lipoxin formation during human neutrophil-platelet interactions. Evidence for the transformation of leukotriene A4 by platelet 12-lipoxygenase in vitro. Journal of Clinical Investigation, 1990, 85. vsk, nro 3, s. 772–780. doi:10.1172/JCI114503 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  10. 1 2 Clària, J. & Serhan, C. N.: Aspirin triggers previously undescribed bioactive eicosanoids by human endothelial cell-leukocyte interactions. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1995, 92. vsk, nro 21, s. 9475–9479. doi:10.1073/pnas.92.21.9475 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  11. ↑ FPR2/ALX receptor expression and internalization are critical for lipoxin A4 and annexin-derived peptide-stimulated phagocytosis. The FASEB Journal, 2010. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  12. ↑ MerTK signaling in macrophages promotes the synthesis of inflammation resolution mediators by suppressing CaMKII activity. Science Signaling, 2018. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  13. ↑ O'Donnell, V. B. ym.: Failure to apply standard limit-of-detection or limit-of-quantitation criteria to specialized pro-resolving mediator analysis incorrectly characterizes their presence in biological samples. Nature Communications, 2023, 14. vsk, s. 7172. doi:10.1038/s41467-023-41766-w Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  14. ↑ Reply to: Failure to apply standard limit-of-detection or limit-of-quantitation criteria to specialized pro-resolving mediator analysis incorrectly characterizes their presence in biological samples. Nature Communications, 2023. doi:10.1038/s41467-023-41767-9 Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)

Aiheesta muualla