Valmistumisensa jälkeen Ende työskenteli useissa eri teattereissa ja toimi myös elokuva-arvostelijana. Hänen kirjoittamansa näytelmät eivät saavuttaneet juurikaan menestystä ennen hänen ensimmäisen käsikirjoituksensa Jim Knopf und Lukas der Lokomotivführer julkaisua vuonna 1960. Vaikka teos oli menestys ja voitti arvostetun Hans Christian Andersenin kirjallisuuspalkinnon, kriitikot syyttivät teosta todellisuudentajun puuttumisesta. Ende muutti Italiaan vaimonsa Ingeborg Hoffmannin kanssa ja 13 vuotta esikoisteoksensa ilmestymisen jälkeen hän julkaisi romaanin Momo. Vuonna 1979 julkaistusta romaanista Tarina vailla loppua (Die unendliche Geschichte) tuli suuri menestys, mistä aiheutunut julkisuus rasitti ujoa ja syrjäänvetäytyvää kirjailijaa.
Vuonna 1985 Enden ensimmäinen vaimo Ingeborg Hoffman kuoli keuhkosyöpään. Ende meni vuonna 1989 uusiin naimisiin kääntäjä Mariko Satōn kanssa, joka myös käänsi joitakin hänen teoksiaan japaniksi.
Ende kuoli mahasyöpään 66-vuotiaana 28. elokuuta 1995 Filderstadt-Bonlandenissa, Stuttgartin lähellä. Ende on haudattu Waldfriedhof-hautausmaan vanhaan osaan Münchenissä. Hänen hautamuistomerkkinsä esittää suurta pronssista kirjaa, johon on reliefeinä kuvattu hänen teostensa henkilöhahmoja.
Teokset
Lasten- ja nuortenkirjat
Jim Knopf und Lukas der Lokomotivführer (1960)
Jim Knopf und die Wilde 13 (1962)
Das Schnurpsenbuch (1969)
Tranquilla Trampeltreu die beharrliche Schildkröte (1972)