Santa Claran piirikunta on piirikunta Kaliforniassa, Yhdysvalloissa. Piirikunnassa asui vuoden 2018 arvion mukaan 1 937 570 ihmistä. Asukasluku on kasvanut 8,8 prosenttia vuoden 2010 väestönlaskennasta, jolloin piirikunnassa asui 1 781 642 ihmistä. Santa Claran pinta-ala on 3 341,3 neliökilometriä, ja sen pääkaupunki on San José.
