Né dans une famille catholique d'origine cajun et irlandaise, il grandit à Lafayette et reçoit l'éducation des Frères des écoles chrétiennes. À partir de 1958, et jusqu'en 1963 (année où son père meurt), il s'engage dans les Marines, période durant laquelle il se marie. Il déménage ensuite à Iowa City et, en 1966, sort diplômé (MFA) en écriture créative de l’Université de l'Iowa pour finir par occuper un poste de professeur de littérature au Bradford College d'Haverhill jusqu'en 1984.
Son premier roman The Lieutenant, publié en 1967, est récompensé par le prix MacArthur et la bourse Guggenheim. Un soir de , alors qu'il revient de Boston, Andre Dubus veut aider un motocycliste qui gît sur le bord de l'autoroute. En voulant le secourir, il se fait lui-même renverser par une voiture. Cet accident le condamne au fauteuil roulant (il est amputé de la jambe droite et perd l'usage de la gauche). Afin d'aider Dubus à faire face aux frais médicaux, ses amis et collègues écrivains Ann Beattie, E.L. Doctorow, John Irving, Gail Godwin, Stephen King, John Updike, Kurt Vonnegut et Richard Yates organisent une soirée littéraire spéciale à Boston et récoltent 86 000 dollars. Après une longue période de rétablissement, Dubus reprend l’écriture. Son dernier recueil de nouvelles Dancing After Hours paraît en 1996 et est nommé pour le National Book Critics Circle Award.
