GJB2

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GJB2
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PDBRecherche d'orthologue : PDBe RCSB
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AliasGJB2
IDs externesOMIM: 121011 MGI: 95720 HomoloGene: 2975 GeneCards: GJB2
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GJB2 (Gap Junction Beta 2) est un gène humain à l'état homozygote situé sur le chromosome 13 codant pour la protéine connexine 26 qui est impliquée dans les jonctions intercellulaires (ou gap junctions) entre les cellules notamment dans la cochlée mais aussi dans la peau, et les yeux.

Nomenclature

La désignation GJB2 signifie Gap Junction Protein Beta 2. Elle provient de la nomenclature officielle des gènes humains établie par l'organisme HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee). Durant les années 1980 et 1990, les chercheurs parlaient principalement et encore de connexine 26, Cx26, ou du gène de la connexine 26 en référence à la protéine qu'il code.

Le gène codant la connexine 26 est désigné officiellement et ultérieurement GJB2 au début des années 1990 pour refléter son appartenance à la famille des protéines des jonctions communicantes (gap junctions) et sa classification dans le sous-groupe beta et fut progressivement adopté par la littérature scientifique.

Historique et découverte du gène GJB2

La découverte du gène GJB2 s'inscrit dans l'essor de la génétique moléculaire de la fin du XXe siècle. Les jonctions communicantes et les connexines ont été identifiées durant les années 1960, 1970 et 1980 par les biologistes.

La littérature scientifique du début des années 1990 suggère que le gène GJB2 était déjà caractérisé chez l'humain lors de projets de séquençage. Le gène GJB2 aurait été identifié et cartographié chez l’humain pour la première fois en 1990 par Willecke et Hsieh (1991) aurait relié le gène GJB2 au chromosome 13 chez l'humain, avec une localisation précise en 1996.

Le gène GJB2 a été identifié chez la souris au niveau ADN et cloné en 1992. Chez l'humain, la connexine 26 est caractérisée au milieu des années 1990.

Un tournant majeur est franchi en 1994 lorsqu'une surdité autosomique récessive non syndromique est géo-localisée par l'équipe de Philip Guilford, en collaboration avec des chercheurs de l'Institut Pasteur dirigés par Christine Petit, dans une région spécifique du chromosome 13. Ils définissent ainsi pour la première fois le locus DFNB1.

En 1997, le gène GJB2 lui-même est formellement identifié comme gène responsable de la surdité neurosensorielle autosomique récessive liée au locus DFNB1 par des chercheurs britanniques. La même année, la mutation spécifique 35delG (parfois appelée 30delG dans l'ancienne nomenclature) est identifiée par l'Institut Pasteur comme la cause prépondérante au sein des populations d'origine européenne et méditerranéenne, ouvrant la voie au diagnostic moléculaire de la surdité d'origine génétique ou congénitale.

En 2002, plus d'une centaine de variants pathogènes du gène GJB2 étaient identifiés dans diverses populations du monde.

Structure et caractéristiques du gène

Localisation chromosomique

Le gène GJB2 est situé sur le chromosome 13 humain, au niveau du locus cytogénétique 13q12.11., sur le bras long (q) de ce chromosome dans la région 1, bande 2, sous-bande 11 mais localisé dans la région proximale du bras long. Il se trouve à proximité du gène GJB6 qui code la connexine 30 et du gène GJB3.

Ses coordonnées génomiques (référence GRCh38) s'étendent approximativement de la paire de bases 20 187 470 à 20 192 938, couvrant une région compacte de 5 468 paires de bases.

Le gène est orienté sur le brin complémentaire ou brin négatif (antisens) de l'ADN, sa transcription s'effectue donc dans le sens inverse de la numérotation croissante des positions chromosomiques.

Le gène de GJB2 est situé sur le chromosome 15 chez le rat (Rattus norvegicus) et 14 chez la souris (Mus musculus). La structure du gène reste relativement semblable entre la souris, le rat et l’humain.

Structure du gène et transcription

Contrairement à la majorité des gènes humains contenant en moyenne environ 9 exons et 8 introns, le gène GJB2 possède une structure particulièrement simple, partagé avec la majorité des gènes de la famille des connexines :

La taille du gène est relativement petite, environ 5,5 kb (kilobases) pour la séquence codante et est composé de 2 exons, séparés par un unique intron d'environ 3 kilobases, seul le deuxième exon est codant (Kiang et al. 1997b). Le deuxième exon codant (environ 588 paires de bases) s'étend sur environ 0,6 kb.

L'exon 1 est entièrement non traduit et s'intègre à la région 5' non traduite (5' UTR). L'exon 2 contient l'intégralité de la phase ouverte de lecture (ORF) d'environ 681 paires de bases, ainsi que la région 3' non traduite (3' UTR).

Cette structure simple rend son analyse moléculaire rapide via le séquençage à haut débit (NGS) ou le séquençage de Sanger.

Le promoteur de GJB2, situé en amont de l'exon 1, est dépourvu de boîte TATA classique mais s'avère particulièrement riche en îlots CpG. Des études d'accessibilité de la chromatine (ATAC-seq) publiées en 2025 ont permis d'identifier des éléments régulateurs spécifiques (GREs, Gene Regulatory Elements) capables de restreindre ou d'activer l'expression de GJB2 de manière exclusive dans les cellules de soutien de l'oreille interne et les kératinocytes épidermiques.

L'expression du gène est contrôlée par un promoteur situé en amont de l'exon 1, sensible à plusieurs facteurs de transcription, notamment les facteurs de transcription SP1 et SP3.

La protéine Connexine 26 (Cx26)

Article détaillé : Connexine 26.

La protéine codée par GJB2 est la connexine 26 (masse moléculaire d'environ 26 kDa). Elle compte 226 acides aminés.

Six molécules de cette connexine s'assemblent pour former un canal hexamérique appelé connexon. Lorsque le connexon d'une cellule s'aligne et se lie au connexon d'une cellule voisine, ils forment une jonction communicante (gap junction). Ces jonctions peuvent être homomériques (uniquement Cx26) ou hétéromériques (association de Cx26 avec d'autres connexines, comme Cx30 codée par GJB6).

Par exemple, des études ont ainsi suggéré qu’une augmentation compensatrice de Cx46, codée par le gène GJA3, pourrait se produire dans la cochlée en réponse à une carence en connexine 26 lié à des mutations de GJB2

Fonctions physiologiques

Modèle du recyclage du potassium

Le gène GJB2 code pour la connexine 26 (Cx26), une protéine essentielle à la formation des jonctions communicantes (ou gap junctions) entre les cellules. Ces jonctions permettent notamment le transport d’ions de potassium et de petites molécules entre les cellules, jouant un rôle clé dans la coordination cellulaire et la transmission de signaux.

Implication dans la cochlée

Il est essentiel au maintien de l’équilibre ionique et à la transmission des signaux électriques dans les cellules ciliées externes de la cochlée. Lorsqu'il est muté, il est la cause de surdité congénitale non syndromique.

Ces mutations entraînent une dysfonction des jonctions communicantes, perturbant l’équilibre ionique et provoquant une dégénérescence des cellules ciliées de l’oreille interne.

Rôle dans l'épiderme, la vue

La Cx26 s'exprime dans les kératinocytes de la peau, en particulier lors des processus de cicatrisation et de différenciation épidermique, où elle régule la prolifération cellulaire. Mais, certaines mutations conduisent aussi à l’apparition de diverses maladies de l'épiderme.

Cancérogenèse

Le gène GJB2, codant pour la connexin 26 (Cx26) joue un rôle ambivalent dans la cancérogenèse, agissant tantôt comme un frein, tantôt comme un accélérateur du développement tumoral selon le contexte cellulaire et le type de cancer. Les variations ou les expressions du gène GJB2 peut avoir des mécanismes et des effets opposés en cancérogenèse.

Dans certains cancers concernés (de poumon, œsophage, colon), certaines variations ou expressions du GJB2 peuvent influençer le développement du cancer ou l'immunité tumorale et sont une cible prometteuse de médicaments anticancéreux (cancer pour le mélanome ou le pancréas).

L'inhibition du gène de GJB2 peut empecher notamment les cellules cancéreuses de s’étendre avec les cellules saines avoisinantes. Pour divers cancers, dont le cancer du sein triple négatif, le cancer du col de l'utérus, le carcinome hépatocellulaire et le cancer du pancréas, lorsque l'expression de GJB2 est surexprimée, elle contribue à la progression tumorale et à la résistance aux thérapies.

Pathologies associées

Surdité non syndromique

Le rôle du gène GJB2 dans les surdités héréditaires a été identifié en 1997 par l’équipe de David P. Kelsell.

Peu après, les équipes de recherche, notamment menées par la généticienne Christine Petit en France, ont démontré que les mutations délétères au sein de la séquence codante de GJB2 (située précisément dans ce locus) étaient directement responsables de la perte auditive. Cette découverte a révolutionné le conseil génétique et le diagnostic prénatal et néonatal des troubles de l'audition

Les mutations du gène GJB2 sont responsables d’une forme de surdité génétique non syndromique. Il représente 50 % des surdités pré-linguales.

Cette surdité se caractérise par une perte auditive, débutant généralement avant l’acquisition du langage. Depuis 1998, plusieurs études internationales ont confirmé que les mutations du GJB2 sont l’une des formes les plus fréquentes de surdité génétique.

Ces surdités sont classées en deux sous-types principaux selon leur mode de transmission : autosomique récessive et autosomique dominante.

Caractéristique Surdité autosomique récessive (GJB2) Surdité autosomique dominante (GJB2 )
Fréquence parmi les surdités génétiques ≈ 20–50% (surdités non syndromiques) 5% (surdités génétiques non syndromiques)
Fréquence globale des cas GJB2 ≈ 90 % des variants pathogènes de GJB2 ≈ 5–10% des variants GJB2
Âge d’apparition Majoritairement congénitale Souvent enfant/adolescent ou adulte
Évolution Stable Progressive

Des études ont démontré que la gravité de la perte auditive chez les personnes présentant des variantes GJB2 est très variable (de légère à profonde),. Les mutations tronquantes (ex. : c.235delC) sont généralement associées à des phénotypes de surdité sévère à profonde, tandis que les mutations non tronquantes (ex. : c.109G>A) peuvent entraîner des formes plus légères ou progressives de perte auditive.

Surdité autosomique récessive

Les mutations du gène GJB2 sont responsables de la surdité autosomique récessive non syndromique de type DFNB1A (OMIM #220290), la forme la plus fréquente de surdité congénitale génétique dans de nombreuses populations. La mutation 35delG (c.35delG) est la plus répandue dans le monde, particulièrement fréquent dans les populations européennes et méditerranéennes,, représentant jusqu’à 40-50% des allèles mutés dans les cas de surdité récessive liée à GJB2. L'origine de cette mutation serait nait dans les populations anatoliennes,.

Variant Population Fréquence approximative parmi les cas GJB2 récessifs Âge d’apparition Évolution Profil fréquentiel
35delG Europe, Méditerranée ~40–70% en Europe Congénitale Stable Modérée à profonde.
c.235delC Asie de l’Est ~30–50% en Chine/Japon selon cohortes Congénitale Stable Souvent profonde
c.167delT Ashkénazes ~70–80% dans certaines cohortes Congénitale Stable Modérée à profonde.

Surdité autosomique dominante

Les mutations du gène GJB2 sont responsables de la surdité autosomique dominante non syndromique de type DFNA3A (OMIM ##601544). Les mutations dominantes de GJB2 sont beaucoup moins fréquentes que les mutations récessives.

Certaines mutations dominantes (ex. D50N, G59A) sont associées à des syndromes combinant surdité et atteintes cutanées, tels que le syndrome de Vohwinkel (OMIM #124500) ou Bart-Pumphrey (OMIM #149200), et le Syndrome KID (Keratitis-Ichthyosis-Deafness, OMIM #148210) caractérisé par une kératite, une ichthyose et une surdité.

Résistance accrue aux infections gastro-intestinales

Des études scientifiques ont démontré qu'une diminution de l'expression fonctionnelle de GJB2 améliore la protection contre les agents pathogènes gastro-intestinaux tels que Escherichia coli et Shigella flexneri.

Cette résistance accrue aux infections gastro-intestinales pourrait expliquer la forte prévalence d'autres maladies génétiques telles que la surdité congénitale et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin expliquant l'hypothèse d'un avantage hétérozygote pour les variants pathogènes de GJB2.

En effet, la Cx26 facilite l'infection par des bactéries gastro-intestinales. La diminution de l'expression fonctionnelle de Cx26 (via les variants) réduit l'invasion par l'Escherichia coli et Shigella qui exploitent les fonctions de Cx26 et la perte de fonction de Cx26 limite ce mécanisme

Cicatrisation des blessures

Elle favorisait parfois la cicatrisation des blessures de l'épiderme, protégeant ainsi contre le risque d’infection.

Approches thérapeutiques

Thérapie génétique

Contrairement à d'autres formes de surdité génétique, la surdité liée à GJB2 est connue pour mieux préserver l'architecture globale de la cochlée. En effet, le gène GJB2 affecte les cellules de soutien de l'oreille interne, plutôt que le circuit neuronal cochléaire lui-même.

Jusqu'au début des années 2020, on testait surtout d'autres gènes comme celui de l'OTOF (code pour la protéine Otoferline) car le gène GJB2 s'avérait plus difficile à corriger en raison de la localisation de la connexine 26 dans les cellules de soutien. Suite au succès des essais cliniques sur le gène OTOF, on sait maintenant diriger la copie d'un gène sain uniquement vers les cellules de soutien grâce d'une part aux vecteurs AAV (adeno-associated virus ou vecteur viral inoffensif ou désactivé) doubles et synthétiques et d'autre part au promoteur ScPro (Supporting Cells ou cellules de soutien) qui ciblent les cellules de soutien.

Les souris (souriceaux) ou plutôt des modèles murins mutants adaptés à la pathologie humaine ont permis des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes de la surdité liée à GJB2,. Des expériences en 2023 et 2025 ont utilisé des souris pour démontrer que des injections d'AAV transportant le gène GJB2 sain ou d'une version évoluée de ciseaux Crispr-Cas9 pouvaient restaurer l'audition,.

Des études récentes ciblant les modèles porcins ou des singes ont aussi ouvert la voie à de nouvelles solutions pour tester des thérapies géniques ciblant GJB2 avant leur application clinique. En effet, le développement de la cochlée du porc est plus similaire à celle de l'homme, tandis que chez la souris la cochlée devient mature plut tôt. Ainsi, lors d'une expérience menée en 2025, une dose de thérapie génique spécifiquement conçue pour le gène GJB2 a été injectée dans l'oreille de porcs miniatures Bama et de singes cynomolgus. Cette étude visait à vérifier l’innocuité et la précision des vecteurs AAV destinés à restaurer les surdités liées à GJB2. Les résultats n'ont révélé aucune anomalie particulière.

Quoi qu’il en soit, l'ADNc (la séquence codante) du gène GJB2 est d’environ 0,68 kb, elle reste compatible avec la capacité d’empaquetage des vecteurs AAV synthétiques qui ont une capacité maximale de 4,8 kilobases, donc sans besoin d'être doublés (ou optimisés). Les séquences codantes volumineuses nécessitent l'injections de deux vecteurs simultanés.

Sensorion, une entreprise spécialisée dans les thérapies géniques, développe actuellement des traitements ciblant spécifiquement les mutations du gène GJB2 en collaboration entre l'Institut Pasteur et des partenaires cliniques (AP-HP, l’Inserm, la Fondation Pour l’Audition, et l’Institut de l’Audition de l’IHU reConnect). Les dernières données précliniques montrent une restauration auditive significative chez les souris mutantes avec des seuils ABR améliorés à ≤ 60 dB SPL avec absence de toxicité. Chez les singes, les études pré-cliniques démontrent une biodistribution avec l’ADN viral détecté uniquement dans la cochlée injectée sans effet indésirable. Fin août 2026, Sensorion annonce avoir obtenu l'autorisation de l'ANSM pour commencer son essai clinique, baptisé HearConnex, en France, afin de tester son candidat traitement SENS-601.

Skylark Bio, une entreprise américaine, a annoncé en août 2026 avoir injecté son traitement SKY-GJB2 chez un premier patient atteint d'une surdité due à une mutation sur GJB2, dans le cadre d'un essai clinique nommé Sonix. Une équipe de l'université Fudan à Shanghai a également lancé un essai clinique de thérapie génique sur cette surdité.

Résultats de l'implant cochléaire

Les résultats de l'implantation cochléaire sont meilleurs dans les cas de surdité liée au gène GJB2,, reflétant la préservation de l'architecture cochléaire et du nerf auditif. En effet, le gène GJB2 affecte les cellules de soutien de l'oreille interne, plutôt que le circuit neuronal cochléaire lui-même.

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