En 2016, elle soutient Bernie Sanders face à Hillary Clinton lors de la primaire démocrate. Le lendemain de la défaite de Clinton, elle rejoint le Illinois Women's Institute for Leadership puis finalement, elle met fin à ses activités entrepreneuriales pour se lancer dans la politique en . Le , elle annonce sa candidature pour le 3e district congressionnel de l'Illinois face au représentant sortant, Dan Lipinski, qui siège à ce poste depuis 2005. Malgré l'appui de plusieurs organisations dont Planned Parenthood, la Fédération des enseignants de l'Illinois, la Feminist Majority Foundation ainsi que de la sénatrice Kirsten Gillibrand et des Représentants Luis Gutiérrez et Jan Schakowsky, elle perd les primaires face à Lipinski, 51,2% contre 48,8%.
En 2020, elle décide de se présenter une nouvelle fois contre Dan Lipinski aux primaires démocrates et reçoit le soutien de Alexandria Ocasio-Cortez, Elizabeth Warren, Bernie Sanders ainsi que de la maire de Chicago, Lori Lightfoot. Le , Marie Newman bat Lipinski lors des primaires, 46,55% à 45,42%. En novembre, elle est élue représentante des États-Unis avec 56,4% des suffrages face au républicain Mike Fricilone.
↑(en-US) «Illinois Primary Election Results: Lipinski Wins Primary in 3rd House District», The New York Times, (ISSN0362-4331, lire en ligne, consulté le )
↑(en-US) Catie Edmondson, «Alexandria Ocasio-Cortez to Back First 2020 Challenger to Sitting Democrat (Published 2019)», The New York Times, (ISSN0362-4331, lire en ligne, consulté le )