En , il est nommé secrétaire en chef du Trésor du cabinet fantôme par le chef du Parti conservateur, William Hague. Dans le cadre de la campagne des élections générales de 2001, il suscite la polémique après que le Financial Times ait rapporté sur la base de propos de Letwin que le Parti conservateur avait l'intention en cas de victoire de baisser les impôts de 20 milliards de livres, contre 8 milliards d'annoncés dans le programme du parti. Si Letwin reconnaît avoir parlé au Financial Times, il réfute le chiffre de 20 milliards,. Il conserve malgré tout son siège de député lors du scrutin, rassemblant 44,6% des suffrages contre 41,8% pour son adversaire libéral-démocrate.
En , il est nommé secrétaire d'État à l'Intérieur du cabinet fantôme par le nouveau chef du Parti conservateur, Iain Duncan Smith. En , il suscite la controverse en annonçant que le Parti conservateur cherchera à expulser automatiquement tous les demandeurs d'asile vers un territoire tiers le temps de l'étude de leur dossier, tout en admettant ne pas avoir de plan précis sur quel serait ce territoire. Quelques jours plus tard, il suscite de nouveau la polémique en déclarant qu'il «préférerai[t] aller mendier dans la rue» plutôt que de scolariser ses enfants dans leur école publique de secteur. Après que l'école en question ait été identifiée par la presse, il présente ses excuses à l'établissement.
Il prend le rôle de chancelier de l'Échiquier du cabinet fantôme après que Michael Howard soit devenu chef du parti en . Il quitte alors trois semaines plus tard un emploi au sein de la banque NM Rothschild & Sons qu'il occupait jusqu'alors en parallèle de son mandat parlementaire. Il est au cœur d'attaques travaillistes après avoir déclaré en devant l'Institute of Economic Affairs qu'il aimerait proposer davantage de coupes dans les dépenses publiques, mais ne peut prendre un tel engagement pour des raisons électorales. Il se retrouve de nouveau au centre d'une polémique après que la presse rapporte en qu'il aurait déclaré que le National Health Service n'existerait plus sous un gouvernement conservateur, des propos qu'il dément avoir tenu.
Il joue un rôle important dans la préparation du programme du Parti conservateur en vue des élections générales de . Il remporte son quatrième mandat de député lors du scrutin. Alors que les conservateurs ne remportent pas de majorité absolue lors du scrutin, il fait partie de l'équipe de négociateurs pour son partie en vue de la formation d'un gouvernement de coalition avec les libéraux-démocrates. Il entre alors au gouvernement formé par David Cameron en tant que ministre d'État au Bureau du Cabinet. Lors d'un remaniement gouvernemental le , il obtient en parallèle le rôle de chancelier du duché de Lancastre. Il conserve ses fonctions lors de la formation d'un nouveau gouvernement après les élections générales de .
Il soutient le maintien du Royaume-Uni dans l'Union européenne lors de la campagne en vue du référendum de . Suite au vote, le Premier ministre démissionnaire David Cameron le charge de la préparation de la sortie de l'Union européenne. Il n'est toutefois pas reconduit dans ses fonctions ministérielles quand Theresa May prend la tête du gouvernement en .
En , il annonce qu'il ne sera pas candidat à sa réélection lors des prochaines élections générales. Après avoir voté contre le Premier ministre Boris Johnson, Letwin fait partie des 21 députés conservateurs exclus le du groupe parlementaire du parti, et siège à la Chambre des communes comme député indépendant jusqu'aux élections générales anticipées de .
.jpg)
