Stefflon Don naît le à Birmingham de parents jamaïcains, et a 6 frères et sœurs. Durant son enfance, elle emménage avec sa famille à Rotterdam, aux Pays-Bas, et réemménage à Londres à 14 ans. Elle commence sa carrière en 2014 en postant des remixs de No Type de Rae Sremmurd, Lock Arff des Section Boyz et Uno My Style de Big Tobz notamment. En , elle est invitée par Jeremih sur le titre London. Elle sort son premier projet, intitulé Real Ting, le .
En , Stefflon Don et Demi Lovato sont invitées par le DJ Jax Jones sur le titre Instruction. En , Stefflon Don sort le titre Hurtin' Me en collaboration avec French Montana. À la suite du grand succès que rencontre le titre, celui-ci ayant atteint la 7e place des charts britanniques la semaine du , elle sort un EP éponyme contenant des collaborations avec Popcaan, Sean Paul, Sizzla et Skepta. En , elle participe, aux côtés de Future, J. Balvin et Juan Magán, à la version remix du titre Bum Bum Tam Tam du chanteur brésilienMC Fioti. En , elle et Big Sean sont invités par la chanteuse Halsey sur le titre Alone. Elle collabore ensuite avec des artistes tels que Ne-Yo, Raye, David Guetta, Clean Bandit, Sean Paul ou encore Luis Fonsi, avant de dévoiler son nouvel Album intitulé SECURE, fin 2018.
En 2019, elle participe à la bande originale du film Charlie's Angels, troisième volet de la franchise du même nom. Intitulée How It's Done, la chanson est co-écrite par la chanteuse Ariana Grande, qui produit également l'album, et interprétée avec les artistes Kash Doll, Alma et Kim Petras.
Elle était en couple avec le chanteur Burna Boy de 2018 à 2021.
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