Podofillotoxin

Podofillotoxin
IUPAC-név
(10R,11R,15R,16R)-16-hydroxy-10-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,6,13-trioxatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1,3(7),8-trien-12-one
Más nevek (5R,5aR,8aR,9R)-9-hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-one
Kémiai azonosítók
PubChem 10607
ChemSpider 10162
EINECS-szám 208-250-4
DrugBank DB01179
KEGG D05529
ChEBI 50305
RTECS szám LV2500000
ATC kód D07BB04
SMILES
COc1cc(cc(c1OC)OC)[C@@H]2c3cc4c(cc3[C@@H]([C@@H]5[C@@H]2C(=O)OC5)O)OCO4
InChIKey YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N
Beilstein 99163
UNII L36H50F353
ChEMBL 61
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C22H22O8
Moláris tömeg 414,41 g/mol
Olvadáspont 183,3–184 °C
Farmakokinetikai adatok
Biológiai
felezési idő		 1.0 to 4.5 hours.
Terápiás előírások
Terhességi kategória C (HU)
Podofillotoxin
IUPAC-név
(10R,11R,15R,16R)-16-hydroxy-10-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,6,13-trioxatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1,3(7),8-trien-12-one
Más nevek (5R,5aR,8aR,9R)-9-hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-one
Kémiai azonosítók
PubChem 10607
ChemSpider 10162
EINECS-szám 208-250-4
DrugBank DB01179
KEGG D05529
ChEBI 50305
RTECS szám LV2500000
ATC kód D07BB04
SMILES
COc1cc(cc(c1OC)OC)[C@@H]2c3cc4c(cc3[C@@H]([C@@H]5[C@@H]2C(=O)OC5)O)OCO4
InChIKey YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N
Beilstein 99163
UNII L36H50F353
ChEMBL 61
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C22H22O8
Moláris tömeg 414,41 g/mol
Olvadáspont 183,3–184 °C
Farmakokinetikai adatok
Biológiai
felezési idő		 1.0 - 4.5 óra.
Terápiás előírások
Terhességi kategória C (HU)

A podofillotoxin egy lignán, amelyet a Podophyllum fajok gyökereiből és rizómáiból vonnak ki. A vegyületet először 1880-ban izolálták. A kevésbé finomított formája podofillumgyanta néven ismert, de mivel súlyos mellékhatásokat okozhat, ma már nem alkalmazzák a gyógyászatban.

Orvosi felhasználás

A podofillotoxint széles körben alkalmazták az orvoslásban, mivel mind a sejtes, mind a virális DNS-replikációt gátolja az ehhez szükséges enzimekhez való kötődésével, továbbá destabilizálja a mikrotubulusokat és gátolja a sejtosztódást, ezért antimitotikus hatóanyagnak tekintik. A podofillotoxint és származékait székletlazító, purgatív, vírusellenes szerként, hólyaghúzó, antihelmintikus és daganatellenes szerként alkalmazták, de hatásosak lehetnek plakkos psoriasis esetén is. A podofillotoxin alkalmazása mára visszaszorult, elsősorban külsőleges felhasználása jelélemző. Származékai, az etopozid, etopofosz és a tenipozid a daganatellenes szerek közé tartoznak, amelyeket sikeresen alkalmaznak számos rákos megbetegedésben, ideértve a here-, emlő-, hasnyálmirigy-, tüdő-, gyomor- és petefészekrákot, illetve bizonyos limfómákat.

A podofillotoxin származékai, amelyeket daganatos betegségek ellen fejlesztettek ki.

A podofillotoxin tartalmú krémet általában erős helyi vírusellenes hatása miatt rendelik. Külső szemölcsökkel járó HPV-fertőzések, valamint molluscum contagiosum (uszodaszemölcs) fertőzések kezelésére használják.

Mellékhatások

A podofillotoxint szisztémásan magas toxicitása és súlyos mellékhatásai miatt nem, csak topikálisan alkalmazzák. Leggyakoribb mellékhatásaként általában az alkalmazás helyét körülvevő szövet irritációja, pl. égő érzés, bőrpír, fájdalom, viszketés, duzzanat jelentkezik. Később kisméretű sebek és hámlás jelentkezhet, ezért célszerű úgy alkalmazni a készítményt, hogy a környező, nem fertőzött szövetekkel ne érintkezzen. Helyileg biztonságosan alkalmazható, azonban lenyelés esetén központi idegrendszeri depressziót, valamint enteritist okozhat. A podofillumgyanta szintén ilyen hatásokat fejt ki.

A podofillotoxin mind egerek, mind patkányok esetén embriotoxikusnak bizonyult, ezért sem a podofillumgyantát, sem a podofillotoxin tartalmú készítményeket nem használják terhesség alatt. Mivel nincsen arról információ, hogy helyileg alkalmazva a készítményeket, kiválasztódik-e a podofillotoxin az anyatejbe, szoptató nők számára sem ajánlottak.

Hatásmechanizmus

Míg a podofillotoxin destabilizálja a mikrotubulusokat a tubulinhoz kötődve, így akadályozza a sejtosztódást, addig egyes származékai a topoizomeráz II enzimhez (Topo II) mutatnak affinitást a sejtosztódás késői S és korai G2 szakaszában. Az etopozid stabilizálja a topoizomeráz II enzim által okozott ideiglenes DNS-törést, megzavarja annak javítását, ennek következtében gátolja a DNS letekerését és replikációját.

Kémiai tulajdonságai

Szerkezeti jellemzők

A podofillotoxin szerkezetét az 1930-as években derítették fel. A vegyület négy királis centrumot tartalmaz.

A különböző podofillotoxinszármazékok hatása eltérő lehet. Az A gyűrű nem szükséges az antimitotikus hatáshoz, viszont a C gyűrű aromatizálása hatásvesztéshez vezet, valószínűleg attól, hogy az E gyűrű így nem axiális helyzetben áll. Ezenkívül a C-2 és C-3 sztereokémiája konfigurál egy transz-laktont, amelynek nagyobb aktivitása van, mint a cisz megfelelőjének. A kiralitás a C-1-nél pedig szintén fontos, mivel az E gyűrű axiális állását vonja maga után.

Bioszintézis

A podofillotoxin bioszintézisét sok éven keresztül nem sikerült teljesen tisztázni; 2015 szeptemberében azonban sikerült a bioszintézisben szerepet játszó hat, addig hiányzó enzimet azonosítani. Számos korábbi tanulmány szerint a koniferil-alkohol egy elektron-oxidáns jelenlétében sztereospecifikus gyökös köztitermék dimerizálásával (+) – pinorezinollá alakul. Ezt követően a pinorezinol a ko-faktor NADPH jelenlétében redukálódik először laricirezinollá, majd szekoizolaricirezinollá. A szekoizolariziresinol laktonizálása matairezinolt eredményez. A szekoizolaricirezinol feltételezhetően átalakítható yateinné megfelelő quinometán intermedierek révén, mely végül podofillotoxint fog eredményezni.

Kémiai szintézis

A podofillotoxint laboratóriumi körülmények között is sikeresen előállították; a szintézis azonban sok lépésből áll, ami alacsony összhozamot eredményez. Ezért továbbra is hatékonyabb a podofillotoxin természetes forrásból történő kinyerése.

Négy szintézis útvonalat alkalmaztak a podofillotoxin előállítására változó sikerrel: oxo- észter útvonalat, egy dihidroxi-sav laktonizációját, konjugált addíciós termék ciklizációját, és a Diels-Alder reakciót.

Természetes előfordulás

A podofillotoxin 0,3- 1,0 m/m%-ban van jelen a Podophyllum peltatum rizómájában. Egy másik gyakori forrása a Sinopodophyllum hexandrum Royle ( Berberidaceae ) rizómája.

Jegyzetek

  1. ↑ "A review on hemisynthesis, biosynthesis, biological activities, mode of action, and structure-activity relationship of podophyllotoxins: 2003-2007". Current Medicinal Chemistry. 16 (3): 327–49. 2009. doi:10.2174/092986709787002682. PMID 19149581.
  2. ↑ "Podophyllum Resin". The American Society of Health-System Pharmacists. Hozzáférés: 2016. december 8.
  3. ↑ WHO Model Formulary 2008. World Health Organization, 307. o. (2009). ISBN 9789241547659
  4. ↑ Cragg, Gordon M.. Anticancer Agents from Natural Products, Second Edition, 2, CRC Press, 97. o. (2011. október 8.). ISBN 9781439813836
  5. ↑ "Podophyllotoxin: distribution, sources, applications and new cytotoxic derivatives". Toxicon (angol nyelven). 44 (4): 441–459. 2004. szeptember 15. doi:10.1016/j.toxicon.2004.05.008. ISSN 0041-0101.
  6. 1 2 "Podophyllotoxin: distribution, sources, applications and new cytotoxic derivatives". Toxicon. 44 (4): 441–59. 2004. szeptember. doi:10.1016/j.toxicon.2004.05.008. PMID 15302526.
  7. ↑ "Podophyllotoxins: current status and recent developments". Current Medicinal Chemistry. 5 (3): 205–52. 1998. június. PMID 9562603.
  8. ↑ "Podophyllotoxin". Phytochemistry (angol nyelven). 54 (2): 115–120. 2000. május 1. doi:10.1016/S0031-9422(00)00094-7. ISSN 0031-9422.
  9. 1 2 "Podophyllotoxin". Phytochemistry. 54 (2): 115–20. 2000. május. doi:10.1016/s0031-9422(00)00094-7. PMID 10872202.
  10. ↑ Hartmann, J??rg T (2006). "Camptothecin and Podophyllotoxin Derivatives: Inhibitors of Topoisomerase I and II ??? Mechanisms of Action, Pharmacokinetics and Toxicity Profile". Drug Safety (angol nyelven). 29 (3): 209–230. doi:10.2165/00002018-200629030-00005. ISSN 0114-5916. {{cite journal}}: More than one of |author= és |last= specified (súgó)
  11. ↑ "Recent progress on C-4-modified podophyllotoxin analogs as potent antitumor agents". Medicinal Research Reviews. 35 (1): 1–62. 2015. január. doi:10.1002/med.21319. PMID 24827545.
  12. 1 2 Ardalani, H (2016). "Podophyllotoxin: a novel potential natural anticancer agent". Avicenna Journal of Phytomedicine. 7 (4): 285–294. PMID 28884079.
  13. ↑ "Novel podophyllotoxin and benzothiazole derivative induces transitional morphological and functional changes in HaCaT cells". Toxicology in Vitro (angol nyelven). 73: 105144. 2021. június 1. doi:10.1016/j.tiv.2021.105144. ISSN 0887-2333.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: oldalszám helyett cikk száma (link)
  14. ↑ "Condyloma eradication: self-therapy with 0.15-0.5% podophyllotoxin versus 20-25% podophyllin preparations--an integrated safety assessment". Regulatory Toxicology and Pharmacology. 33 (2): 117–37. 2001. április. doi:10.1006/rtph.2000.1446. PMID 11350195.
  15. ↑ "PRODUCT INFORMATION WARTEC® SOLUTION" (PDF). GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd. Hozzáférés: 2013. január 6.
  16. ↑ "Podophyllum toxicity: case report and literature review". The Journal of Family Practice. 9 (2): 237–40. 1979. augusztus. PMID 458391.
  17. ↑ "Is Podophyllin Safe for Use in Pregnancy?". Archives of Dermatology. 125 (7): 1000–1. 1989. július. doi:10.1001/archderm.1989.01670190134022. PMID 2742385.
  18. ↑ "Podophyllotoxin | DermNet New Zealand". www.dermnetnz.org. Hozzáférés: 2018. május 6.
  19. ↑ Hamidreza, Ardalani (2017. június 1.). "Podophyllotoxin: a novel potential natural anticancer agent". Avicenna Journal of Phytomedicine. 7 (4). doi:10.22038/ajp.2017.8779.
  20. ↑ "Antitumor properties of podophyllotoxin and related compounds". Current Pharmaceutical Design. 6 (18): 1811–39. 2000. december. doi:10.2174/1381612003398582. PMID 11102564.
  21. 1 2 "Molecules of Interest: Podophyllotoxin". Phytochemistry. 54 (2): 115–120. 2000. doi:10.1016/s0031-9422(00)00094-7. PMID 10872202.
  22. ↑ "Über Podophyllin". Justus Liebigs Ann. Chem. 494: 126–142. 1932. doi:10.1002/jlac.19324940113.
  23. ↑ "Podophyllotoxin derivatives: current synthetic approaches for new anticancer agents". Current Pharmaceutical Design. 11 (13): 1695–717. 2005. doi:10.2174/1381612053764724. PMID 15892669.
  24. ↑ "Six enzymes from mayapple that complete the biosynthetic pathway to the etoposide aglycone". Science. 349 (6253): 1224–8. 2015. szeptember. doi:10.1126/science.aac7202. PMID 26359402.
  25. ↑ Kende, Andrew S. (1981. június). "Total synthesis of (.+-.)-4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin by insertion-cyclization". The Journal of Organic Chemistry. 46 (13): 2826–2828. doi:10.1021/jo00326a056.
  26. ↑ Macdonald, D. I. (1988. augusztus). "A highly stereoselective synthesis of podophyllotoxin and analogues based on an intramolecular Diels-Alder reaction". The Journal of Organic Chemistry. 53 (16): 3663–3669. doi:10.1021/jo00251a003.
  27. ↑ Ziegler, Frederick E. (1978. március). "Synthetic studies on lignan lactones: aryl dithiane route to (.+-.)-podorhizol and (.+-.)-isopodophyllotoxone and approaches to the stegane skeleton". The Journal of Organic Chemistry. 43 (5): 985–991. doi:10.1021/jo00399a040.
  28. ↑ "Intramolecular Diels-Alder reactions. VII. Electroreduction of .alpha.,.beta.-unsaturated esters. I. Synthesis of rac-deoxypicropodophyllin by intramolecular Diels-Alder reaction plus trans addition of hydrogen". The Journal of Organic Chemistry. 36 (24): 3740–3743. 1971. december. doi:10.1021/jo00823a017.
  29. ↑ "Components of Podophyllin. V. The Constitution of Podophyllotoxin". Journal of the American Chemical Society. 73 (6): 2909–2916. 1951. doi:10.1021/ja01150a143.