Bak

BAK1
PDBに登録されている構造
PDB	オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧
	5AJK, 1BXL, 2IMS, 2IMT, 2JBY, 2JCN, 2LP8, 2M5B, 2XPX, 3I1H, 3QBR, 4D2L, 4U2U, 4U2V, 4UF1, 5FMK, 5FMI
識別子
記号	BAK1, BAK, BAK-LIKE, BCL2L7, CDN1, BCL2 antagonist/killer 1
外部ID	OMIM: 600516 MGI: 1097161 HomoloGene: 917 GeneCards: BAK1
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	6番染色体 (ヒト)
終点	33,580,293 bp
RNA発現パターン
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• transmembrane transporter binding; • 金属イオン結合; • 血漿タンパク結合; • identical protein binding; • protein homodimerization activity; • 分子機能; • 熱ショックタンパク質結合; • protein heterodimerization activity; • シャペロン結合; • BH domain binding;
細胞の構成要素	• integral component of membrane; • 細胞質基質; • 膜; • ミトコンドリア膜; • integral component of mitochondrial outer membrane; • 細胞内; • 小胞体; • ミトコンドリア; • pore complex; • ミトコンドリア外膜; • BAK complex;
生物学的プロセス	• mitochondrial fusion; • leukocyte homeostasis; • regulation of apoptotic process; • positive regulation of endoplasmic reticulum unfolded protein response; • establishment or maintenance of transmembrane electrochemical gradient; • limb morphogenesis; • positive regulation of calcium ion transport into cytosol; • 有機環状化合物への反応; • B cell apoptotic process; • regulation of protein heterodimerization activity; • positive regulation of mitochondrial outer membrane permeabilization involved in apoptotic signaling pathway; • 膣発生; • homeostasis of number of cells; • cellular response to UV; • myeloid cell homeostasis; • 老化; • post-embryonic camera-type eye morphogenesis; • B cell homeostasis; • thymocyte apoptotic process; • endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis; • 遺伝子発現の負の調節; • regulation of cell cycle; • regulation of mitochondrial membrane potential; • positive regulation of IRE1-mediated unfolded protein response; • blood vessel remodeling; • intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress; • 脳発生; • response to fungus; • regulation of mitochondrial membrane permeability; • cellular response to mechanical stimulus; • fibroblast apoptotic process; • activation of cysteine-type endopeptidase activity; • apoptotic process involved in blood vessel morphogenesis; • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process by cytochrome c; • animal organ regeneration; • negative regulation of peptidyl-serine phosphorylation; • positive regulation of proteolysis; • positive regulation of release of cytochrome c from mitochondria; • apoptotic signaling pathway; • negative regulation of endoplasmic reticulum calcium ion concentration; • 細胞増殖; • response to ethanol; • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process; • response to gamma radiation; • regulation of protein homodimerization activity; • response to UV-C; • 過酸化水素への反応; • 膵内分泌発生; • release of cytochrome c from mitochondria; • B cell negative selection; • negative regulation of cell population proliferation; • response to mycotoxin; • positive regulation of apoptotic process; • intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage; • extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand; • アポトーシス; • Unfolded protein response;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	578
	12018
	ENSG00000030110
	ENSMUSG00000057789
	Q16611
	O08734
	NM_001188
	NM_007523
	NP_001179
	NP_031549
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

Bak（Bcl-2 homologous antagonist/killer）またはBAK1（BCL2 antagonist/killer 1）は、ヒトでは6番染色体（英語版）のBAK1遺伝子にコードされるタンパク質である。この遺伝子にコードされるタンパク質は、Bcl-2タンパク質ファミリーに属する。Bcl-2ファミリーのメンバーはオリゴマーまたはヘテロ二量体を形成し、さまざまな細胞活動に関与して抗アポトーシスまたはアポトーシス促進調節因子として作用する。このタンパク質はミトコンドリアに局在し、アポトーシスを誘導する機能を果たす。ミトコンドリアの電位依存性アニオンチャネル（VDAC）と相互作用して開口を促進し、膜電位の喪失とシトクロムcの放出を引き起こす。また、このタンパク質は細胞ストレスへの曝露後にがん抑制因子であるp53と相互作用する。

構造

BAK1はアポトーシス促進性のBcl-2ファミリータンパク質であり、BH1、BH2、BH3、BH4の4つのBcl-2相同ドメイン（BHドメイン）を持つ。これらのドメインは9本のαヘリックスからなり、疎水的なαヘリックスのコアが両親媒性ヘリックスとC末端の膜貫通ヘリックスに囲まれた形状をしている。膜貫通ヘリックスはミトコンドリア外膜（MOM）に固定されている。α2ヘリックスのC末端からα5ヘリックスのN末端にかけての領域とα8ヘリックスの一部の残基によって形成される疎水的な溝は、他の活性型Bcl-2ファミリータンパク質のBH3ドメインを結合する。

機能

BAK1はBcl-2タンパク質ファミリーのメンバーとして、さまざまな細胞活動に関与するアポトーシス促進性調節因子として機能する。健康な哺乳類細胞では、BAK1は主にMOMに局在しているが、アポトーシスシグナルによって刺激されるまでは不活性型に維持される。BAK1は、VDAC2、Mtx2や他の抗アポトーシス性Bcl-2ファミリータンパク質との相互作用によって不活性型に維持される。一方で、VDAC2は新たに合成されたBAK1をミトコンドリアへリクルートし、アポトーシスを実行する機能も持つ。さらに、BAK1はミトコンドリアのVDACの開口を誘導し、ミトコンドリアからのシトクロムcの放出を引き起こすと考えられている。BAK1自身もMOMでMAC（英語版）と呼ばれるオリゴマーのポアを形成し、ミトコンドリア外膜透過化（英語版）と呼ばれる過程でアポトーシス促進性因子を漏出させる。

臨床的意義

一般的に、BAK1のアポトーシス促進機能は過剰発現した場合には神経変性疾患や自己免疫疾患に、阻害された場合にはがんに寄与する。例えば、BAK1遺伝子の調節異常はヒトの消化器がんへの関与が示唆されており、一部のがんの発症に関与していることが示唆されている。BAK1はHIVの複製経路にも関与しており、ウイルスはT細胞でCasp8p41を介してアポトーシスを誘導する。Casp8p41はBAKを活性化して膜を透過化し、細胞死を引き起こす。したがって、BAK1の活性を調節する薬剤はこれらの疾患の治療法として有望である。

腹部大動脈瘤（英語版）（AAA）における遺伝的役割に関する研究では、AAAの疾患組織と非疾患組織の双方において、血液試料中とは異なるBAK1バリアントが存在することが示されている。すべての細胞が同じゲノムDNAを持っているという現在のパラダイムに基づけば、このさまざまな組織でのBAK1遺伝子の多様性は、6番染色体上のBAK1遺伝子と20番染色体上に存在するプロセシングを受けたBAK1遺伝子のコピーからの発現によって説明が可能であるかもしれない。

相互作用

BAK1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

BCL2
BCL2L1（英語版）
MCL1（英語版）
P53
Casp8p41
VDAC2
MTX2
BID（英語版）
BIM
PUMA（英語版）

出典

1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000030110 - Ensembl, May 2017
↑ Human PubMed Reference:
↑ Mouse PubMed Reference:
↑ “Induction of apoptosis by the Bcl-2 homologue Bak”. Nature 374 (6524): 733–6. (April 1995). Bibcode:1995Natur.374..733C. doi:10.1038/374733a0. PMID 7715730.
↑ “Modulation of apoptosis by the widely distributed Bcl-2 homologue Bak”. Nature 374 (6524): 736–9. (April 1995). Bibcode:1995Natur.374..736K. doi:10.1038/374736a0. PMID 7715731.
1 2 3 “Entrez Gene: BAK1 BCL2-antagonist/killer 1”. 2021年9月27日閲覧。
1 2 “Building blocks of the apoptotic pore: how Bax and Bak are activated and oligomerize during apoptosis”. Cell Death and Differentiation 21 (2): 196–205. (February 2014). doi:10.1038/cdd.2013.139. PMC 3890949. PMID 24162660.
1 2 3 4 5 “Metaxins 1 and 2, two proteins of the mitochondrial protein sorting and assembly machinery, are essential for Bak activation during TNF alpha triggered apoptosis”. Cellular Signalling 26 (9): 1928–34. (September 2014). doi:10.1016/j.cellsig.2014.04.021. PMID 24794530.
↑ “Deficiency in apoptotic effectors Bax and Bak reveals an autophagic cell death pathway initiated by photodamage to the endoplasmic reticulum”. Autophagy 2 (3): 238–40. (2006). doi:10.4161/auto.2730. PMID 16874066.
1 2 3 4 “Bioactive lipids and the control of Bax pro-apoptotic activity”. Cell Death & Disease 5 (5): e1266. (May 2014). doi:10.1038/cddis.2014.226. PMC 4047880. PMID 24874738.
↑ “BAK/BAX macropores facilitate mitochondrial herniation and mtDNA efflux during apoptosis”. Science 359 (6378): eaao6047. (February 2018). doi:10.1126/science.aao6047. PMID 29472455.
↑ “BAK overexpression mediates p53-independent apoptosis inducing effects on human gastric cancer cells”. BMC Cancer 4: 33. (July 2004). doi:10.1186/1471-2407-4-33. PMC 481072. PMID 15248898.
↑ “Suppression of apoptosis, crypt hyperplasia, and altered differentiation in the colonic epithelia of bak-null mice”. Gastroenterology 136 (3): 943–52. (March 2009). doi:10.1053/j.gastro.2008.11.036. PMID 19185578.
1 2 “Casp8p41 generated by HIV protease kills CD4 T cells through direct Bak activation”. The Journal of Cell Biology 206 (7): 867–76. (September 2014). doi:10.1083/jcb.201405051. PMC 4178959. PMID 25246614.
↑ Michel Eduardo Beleza Yamagishi (2009). “A simpler explanation to BAK1 gene variation in Aortic and Blood tissues”. arXiv:0909.2321 [q-bio.GN].
↑ “BAK1 gene variation and abdominal aortic aneurysms”. Human Mutation 30 (7): 1043–7. (July 2009). doi:10.1002/humu.21046. PMID 19514060.
↑ “BAK1 gene variation and abdominal aortic aneurysms-variants are likely due to sequencing of a processed gene on chromosome 20”. Human Mutation 31 (1): 108–9; author reply 110–1. (January 2010). doi:10.1002/humu.21147. PMID 19847788.
↑ “Conversion of Bcl-2 from protector to killer by interaction with nuclear orphan receptor Nur77/TR3”. Cell 116 (4): 527–40. (February 2004). doi:10.1016/s0092-8674(04)00162-x. PMID 14980220.
↑ “Discovery of small-molecule inhibitors of Bcl-2 through structure-based computer screening”. Journal of Medicinal Chemistry 44 (25): 4313–24. (December 2001). doi:10.1021/jm010016f. PMID 11728179.
↑ “Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network”. Nature 437 (7062): 1173–8. (October 2005). Bibcode:2005Natur.437.1173R. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514.
↑ “Development of a high-throughput fluorescence polarization assay for Bcl-x(L)”. Analytical Biochemistry 307 (1): 70–5. (August 2002). doi:10.1016/s0003-2697(02)00028-3. PMID 12137781.
↑ “High-throughput methods to detect dimerization of Bcl-2 family proteins”. Analytical Biochemistry 322 (2): 170–8. (November 2003). doi:10.1016/j.ab.2003.07.014. PMID 14596824.
1 2 “Proapoptotic Bak is sequestered by Mcl-1 and Bcl-xL, but not Bcl-2, until displaced by BH3-only proteins”. Genes & Development 19 (11): 1294–305. (June 2005). doi:10.1101/gad.1304105. PMC 1142553. PMID 15901672.
↑ “Death by design: the big debut of small molecules”. Nature Cell Biology 3 (2): E43–6. (February 2001). doi:10.1038/35055145. PMID 11175758.
1 2 “Fatal liaisons of p53 with Bax and Bak”. Nature Cell Biology 6 (5): 386–8. (May 2004). doi:10.1038/ncb0504-386. PMID 15122264.
↑ “Specific cleavage of Mcl-1 by caspase-3 in tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis in Jurkat leukemia T cells”. The Journal of Biological Chemistry 280 (11): 10491–500. (March 2005). doi:10.1074/jbc.M412819200. PMID 15637055.
↑ “MCL-1S, a splicing variant of the antiapoptotic BCL-2 family member MCL-1, encodes a proapoptotic protein possessing only the BH3 domain”. The Journal of Biological Chemistry 275 (33): 25255–61. (August 2000). doi:10.1074/jbc.M909826199. PMID 10837489.

外部リンク

Human BAK1 genome location and BAK1 gene details page in the UCSC Genome Browser.

[refGRCh38Ensembl-1] 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000030110 - Ensembl, May 2017

[2] Human PubMed Reference:

[3] Mouse PubMed Reference:

[pmid7715730-4] “Induction of apoptosis by the Bcl-2 homologue Bak”. Nature 374 (6524): 733–6. (April 1995). Bibcode:1995Natur.374..733C. doi:10.1038/374733a0. PMID 7715730.

[pmid7715731-5] “Modulation of apoptosis by the widely distributed Bcl-2 homologue Bak”. Nature 374 (6524): 736–9. (April 1995). Bibcode:1995Natur.374..736K. doi:10.1038/374736a0. PMID 7715731.

[entrez-6] 1 2 3 “Entrez Gene: BAK1 BCL2-antagonist/killer 1”. 2021年9月27日閲覧。

[pmid24162660-7] 1 2 “Building blocks of the apoptotic pore: how Bax and Bak are activated and oligomerize during apoptosis”. Cell Death and Differentiation 21 (2): 196–205. (February 2014). doi:10.1038/cdd.2013.139. PMC 3890949. PMID 24162660.

[pmid24794530-8] 1 2 3 4 5 “Metaxins 1 and 2, two proteins of the mitochondrial protein sorting and assembly machinery, are essential for Bak activation during TNF alpha triggered apoptosis”. Cellular Signalling 26 (9): 1928–34. (September 2014). doi:10.1016/j.cellsig.2014.04.021. PMID 24794530.

[:0-9] “Deficiency in apoptotic effectors Bax and Bak reveals an autophagic cell death pathway initiated by photodamage to the endoplasmic reticulum”. Autophagy 2 (3): 238–40. (2006). doi:10.4161/auto.2730. PMID 16874066.

[pmid24874738-10] 1 2 3 4 “Bioactive lipids and the control of Bax pro-apoptotic activity”. Cell Death & Disease 5 (5): e1266. (May 2014). doi:10.1038/cddis.2014.226. PMC 4047880. PMID 24874738.

[:1-11] “BAK/BAX macropores facilitate mitochondrial herniation and mtDNA efflux during apoptosis”. Science 359 (6378): eaao6047. (February 2018). doi:10.1126/science.aao6047. PMID 29472455.

[qiang-12] “BAK overexpression mediates p53-independent apoptosis inducing effects on human gastric cancer cells”. BMC Cancer 4: 33. (July 2004). doi:10.1186/1471-2407-4-33. PMC 481072. PMID 15248898.

[duckworth-13] “Suppression of apoptosis, crypt hyperplasia, and altered differentiation in the colonic epithelia of bak-null mice”. Gastroenterology 136 (3): 943–52. (March 2009). doi:10.1053/j.gastro.2008.11.036. PMID 19185578.

[pmid25246614-14] 1 2 “Casp8p41 generated by HIV protease kills CD4 T cells through direct Bak activation”. The Journal of Cell Biology 206 (7): 867–76. (September 2014). doi:10.1083/jcb.201405051. PMC 4178959. PMID 25246614.

[arxiv-15] Michel Eduardo Beleza Yamagishi (2009). “A simpler explanation to BAK1 gene variation in Aortic and Blood tissues”. arXiv:0909.2321 [q-bio.GN].

[pmid19514060-16] “BAK1 gene variation and abdominal aortic aneurysms”. Human Mutation 30 (7): 1043–7. (July 2009). doi:10.1002/humu.21046. PMID 19514060.

[pmid19847788-17] “BAK1 gene variation and abdominal aortic aneurysms-variants are likely due to sequencing of a processed gene on chromosome 20”. Human Mutation 31 (1): 108–9; author reply 110–1. (January 2010). doi:10.1002/humu.21147. PMID 19847788.

[pmid14980220-18] “Conversion of Bcl-2 from protector to killer by interaction with nuclear orphan receptor Nur77/TR3”. Cell 116 (4): 527–40. (February 2004). doi:10.1016/s0092-8674(04)00162-x. PMID 14980220.

[pmid11728179-19] “Discovery of small-molecule inhibitors of Bcl-2 through structure-based computer screening”. Journal of Medicinal Chemistry 44 (25): 4313–24. (December 2001). doi:10.1021/jm010016f. PMID 11728179.

[pmid16189514-20] “Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network”. Nature 437 (7062): 1173–8. (October 2005). Bibcode:2005Natur.437.1173R. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514.

[pmid12137781-21] “Development of a high-throughput fluorescence polarization assay for Bcl-x(L)”. Analytical Biochemistry 307 (1): 70–5. (August 2002). doi:10.1016/s0003-2697(02)00028-3. PMID 12137781.

[pmid14596824-22] “High-throughput methods to detect dimerization of Bcl-2 family proteins”. Analytical Biochemistry 322 (2): 170–8. (November 2003). doi:10.1016/j.ab.2003.07.014. PMID 14596824.

[pmid15901672-23] 1 2 “Proapoptotic Bak is sequestered by Mcl-1 and Bcl-xL, but not Bcl-2, until displaced by BH3-only proteins”. Genes & Development 19 (11): 1294–305. (June 2005). doi:10.1101/gad.1304105. PMC 1142553. PMID 15901672.

[pmid11175750-24] “Death by design: the big debut of small molecules”. Nature Cell Biology 3 (2): E43–6. (February 2001). doi:10.1038/35055145. PMID 11175758.

[pmid15077116-25] 1 2 “Fatal liaisons of p53 with Bax and Bak”. Nature Cell Biology 6 (5): 386–8. (May 2004). doi:10.1038/ncb0504-386. PMID 15122264.

[pmid15637055-26] “Specific cleavage of Mcl-1 by caspase-3 in tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis in Jurkat leukemia T cells”. The Journal of Biological Chemistry 280 (11): 10491–500. (March 2005). doi:10.1074/jbc.M412819200. PMID 15637055.

[pmid10837489-27] “MCL-1S, a splicing variant of the antiapoptotic BCL-2 family member MCL-1, encodes a proapoptotic protein possessing only the BH3 domain”. The Journal of Biological Chemistry 275 (33): 25255–61. (August 2000). doi:10.1074/jbc.M909826199. PMID 10837489.

Bak

構造

機能

臨床的意義

相互作用

出典

関連文献

外部リンク