サイクリン依存性キナーゼ1

CDK1
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	4YC6, 4Y72, 5HQ0, 4YC3
識別子
記号	CDK1, CDC2, CDC28A, P34CDC2, cyclin-dependent kinase 1, cyclin dependent kinase 1
外部ID	OMIM: 116940 MGI: 88351 HomoloGene: 68203 GeneCards: CDK1
EC番号	2.7.11.22、2.7.11.23
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	10番染色体 (ヒト)
終点	60,794,852 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	10番染色体 (マウス)
終点	69,188,768 bp
RNA発現パターン
	; ; ; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• トランスフェラーゼ活性; • ヌクレオチド結合; • protein kinase activity; • histone kinase activity; • キナーゼ活性; • Hsp70タンパク質結合; • 血漿タンパク結合; • RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity; • ATP binding; • protein serine/threonine kinase activity; • クロマチン結合; • cyclin binding; • cyclin-dependent protein kinase activity; • cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity; • virus receptor activity;
細胞の構成要素	• 中心体; • 膜; • 紡錘体; • 核質; • 微小管形成中心; • midbody; • spindle microtubule; • ミトコンドリア; • 有糸分裂紡錘体; • エキソソーム; • 細胞骨格; • 細胞核; • cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex; • 細胞質; • 細胞質基質; • ミトコンドリアマトリックス; • endoplasmic reticulum membrane; • cyclin B1-CDK1 complex;
生物学的プロセス	• positive regulation of protein localization to nucleus; • centrosome cycle; • regulation of embryonic development; • response to cadmium ion; • 上皮細胞の分化; • 有機環状化合物への反応; • リン酸化; • 銅イオンへの反応; • positive regulation of mitotic cell cycle; • negative regulation of apoptotic process; • pronuclear fusion; • response to activity; • regulation of Schwann cell differentiation; • 細胞分裂; • positive regulation of DNA replication; • DNA複製; • mitotic nuclear membrane disassembly; • positive regulation of gene expression; • positive regulation of cardiac muscle cell proliferation; • 染色体凝縮; • G2/M transition of mitotic cell cycle; • response to axon injury; • peptidyl-serine phosphorylation; • animal organ regeneration; • 有機窒素化合物への反応; • アミンへの反応; • DNA修復; • 細胞周期; • anaphase-promoting complex-dependent catabolic process; • microtubule cytoskeleton organization; • response to ethanol; • mitotic G2 DNA damage checkpoint signaling; • Golgi disassembly; • peptidyl-threonine phosphorylation; • 遊走; • ventricular cardiac muscle cell development; • 毒性物質への反応; • 過酸化水素への反応; • cellular response to hydrogen peroxide; • protein localization to kinetochore; • アポトーシス; • 細胞増殖; • proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process; • 体細胞分裂; • DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in cell cycle arrest; • 遺伝子発現調節; • regulation of meiotic cell cycle; • ciliary basal body-plasma membrane docking; • タンパク質リン酸化; • positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle; • protein deubiquitination; • mitotic cell cycle phase transition; • positive regulation of mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport; • ウイルス侵入; • regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle; • transcription initiation from RNA polymerase II promoter; • protein-containing complex assembly; • regulation of mitotic cell cycle phase transition; • regulation of circadian rhythm;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	983
	12534
	ENSG00000170312
	ENSMUSG00000019942
	P06493,E5RIU6
	P11440
NM_001130829; NM_001170406; NM_001170407; NM_001786; NM_033379;
	NM_001320918
	NM_007659
	NP_001163877; NP_001163878; NP_001307847; NP_001777; NP_203698
	NP_031685
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サイクリン依存性キナーゼ1（サイクリンいぞんせいキナーゼ1、英: cyclin-dependent kinase 1、略称: CDK1）は高度に保存されたタンパク質で、セリン/スレオニンキナーゼとして機能する、細胞周期調節の主要因子である。 cell division cycle protein 2 homolog（cdc2 homolog）とも呼ばれる。出芽酵母Saccharomyces cerevsiae、分裂酵母Schizosaccharomyces pombeでよく研究されており、それぞれcdc28とcdc2遺伝子にコードされている。ヒトではCDK1はCDC2遺伝子にコードされている。CDK1はサイクリンと複合体を形成してさまざまな標的基質をリン酸化し（出芽酵母では75種類を超える基質が同定されている）、細胞周期を進行させる。

構造

CDK1は約 34 kDaの小さなタンパク質で、高度に保存されている。CDK1のヒトのホモログと酵母のホモログは約63%のアミノ酸配列が同一である。さらに、cdc2遺伝子に変異を有する酵母は、ヒトホモログによってレスキュー（変異体表現型からの回復）を行うことができる。CDK1は、他のプロテインキナーゼにも共通して存在する、プロテインキナーゼモチーフのみによってほぼ構成されている。他のキナーゼと同様、CDK1にはATPが結合する溝が存在している。基質は溝の入り口付近に結合し、CDK1はATPのγ-リン酸と基質のセリン/スレオニン残基のヒドロキシル基の間の共有結合の形成を触媒する。

触媒コアに加えて、CDK1は他のサイクリン依存性キナーゼ（CDK）と同様に活性化ループ（Tループ）を持っている。サイクリンと相互作用していないときには、TループはCDK1の活性部位に基質が結合するのを防いでいる。また、CDK1はPSTAIREヘリックス（Cヘリックス）を持っている。このヘリックスはサイクリンの結合に伴って移動して活性部位を再配置し、CDK1のキナーゼ活性を促進する。これらの基本的機構はCDK2などの他のCDKと共通であるものの、具体的な相互作用様式はCDKごとに異なる。

機能

サイクリンと結合したCDK1によるリン酸化は、細胞周期の進行を引き起こす。CDK1の活性は出芽酵母S. cerevisiaeで最もよく理解が進んでいるため、ここではS. cerevisiaeのCdk1（Cdc28）の活性について記述する。

出芽酵母では、細胞周期の進行の開始は、SBF（SCB-binding factor）とMBF（MCB-binding factor）という2つの調節複合体によって制御されている。これらの2つの複合体はG₁/S期の遺伝子の転写を制御するが、通常は不活性状態である。SBFはWhi5（英語版）によって阻害されているが、Cln3（英語版）-Cdk1（脊椎動物ではサイクリンD）によるリン酸化によってWhi5は核から搬出され、G₁/Sレギュロンの転写が行われる。このレギュロンにははG₁/S期のサイクリンCln1、2（脊椎動物ではサイクリンE）が含まれている。G₁/S期サイクリン-Cdk1の活性によってS期へ進行するための準備（中心体の複製など）が行われ、S期サイクリン（Clb5、6、脊椎動物ではサイクリンA）のレベルが上昇する。S期サイクリン-Cdk1複合体は直接的に複製起点の初期化を行うが、尚早なS期の開始はSic1（英語版）によって防がれている。

G₁/S期サイクリンまたはS期サイクリン-Cdk1複合体の活性によってSic1のレベルは急激に低下し、S期への進行が行われる。その後、M期サイクリン（Clb1、2、3、4など、脊椎動物ではサイクリンB）とCdk1との複合体によるリン酸化が紡錘体の組み立てや姉妹染色分体の分離を引き起こす。また、Cdk1によるリン酸化はユビキチンリガーゼであるAPC^Cdc20も活性化し、染色分体の分離や、さらにはM期サイクリンの分解を活性化する。このM期サイクリンの破壊によって、有糸分裂の最終段階（紡錘体の解体など）が引き起こされる。

調節

CDK1はサイクリンの結合によって調節されている。サイクリンの結合によってCDK1の活性部位へのアクセスが変化し、CDK1はキナーゼ活性を発揮できるようになる。さらに、サイクリンはCDK1の活性に特異性を付与する。少なくとも一部のサイクリンには基質と直接相互作用する疎水的パッチが存在し、それによって標的特異性が得られている。サイクリンは、特定の細胞内部位へのCDK1の標的化を行うこともある。

サイクリンによる調節に加えて、CDK1はリン酸化によっても調節されている。保存されたチロシン残基（ヒトではTyr15）のリン酸化はCDK1を阻害する。このリン酸化によってATPの結合配向が変化し、効率的なキナーゼ活性が阻害されると考えられている。分裂酵母S. pombeでは、DNA合成が完了していないときにはこのリン酸化が安定化され、有糸分裂の進行は防がれる。すべての真核生物に保存されているWee1がTyr15のリン酸化を行い、Cdc25ファミリーのメンバーのホスファターゼがこの活性に拮抗する。これらの因子間のバランスによって細胞周期の進行は制御されていると考えられている。Wee1はさらに上流のCdr1、Cdr2、Pom1（英語版）などの因子によって制御されている。

CDK1-サイクリン複合体は、CDK阻害因子の直接的な結合によっても制御されている。このようなタンパク質の1つが上述したSic1である。Sic1はS期サイクリンClb5,6-Cdk1複合体に直接結合して阻害を行う因子である。 G₁/S期サイクリンCln1,2-Cdk1によるSic1の複数箇所のリン酸化は、Sic1のユビキチン化と分解のタイミング、すなわちS期への進行のタイミングを決定していると考えられている。Sic1による阻害が克服されたときにのみClb5,6の活性が生じ、S期が開始される。

相互作用

CDK1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000170312 - Ensembl, May 2017
1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000019942 - Ensembl, May 2017
↑ Human PubMed Reference:
↑ Mouse PubMed Reference:
1 2 3 Morgan, David L. (2007). The cell cycle: principles of control. London: New Science Press. pp. 30–31. ISBN 978-0-19-920610-0
↑ “Control of the yeast cell cycle by the Cdc28 protein kinase”. Curr. Opin. Cell Biol. 5 (2): 166–179. (April 1993). doi:10.1016/0955-0674(93)90099-C. PMID 8507488.
1 2 Lee, Melanie; Nurse, Paul (Jun 1987). “Complementation used to clone a human homologue of the fission yeast cell cycle control gene cdc2”. Nature 327 (6117): 31–35. doi:10.1038/327031a0. PMID 3553962.
↑ “An overview of Cdk1-controlled targets and processes”. Cell Division 5 (11): 11. (May 2010). doi:10.1186/1747-1028-5-11. PMC 2876151. PMID 20465793.
↑ “Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclinA-CDK2 complex”. Nature 376 (6538): 313–320. (July 1995). doi:10.1038/376313a0. PMID 7630397.
↑ Brown, Nicholas R.; Korolchuk, Svitlana; Martin, Mathew P.; Stanley, Will A.; Moukhametzianov, Rouslan; Noble, Martin E. M.; Endicott, Jane A. (2015-04-13). “CDK1 structures reveal conserved and unique features of the essential cell cycle CDK”. Nature Communications 6: 6769. doi:10.1038/ncomms7769. ISSN 2041-1723. PMC 4413027. PMID 25864384.
↑ “Positive feedback of G₁ cyclins ensures coherent cell cycle entry”. Nature 454 (7202): 291–296. (July 2008). doi:10.1038/nature07118. PMC 2606905. PMID 18633409.
↑ “Specialization and targeting of B-type cyclins”. Mol Cell 4 (1): 11–19. (July 1999). doi:10.1016/S1097-2765(00)80183-5. PMID 10445023.
↑ “The structural basis for specificity of substrate and recruitment peptides for cyclin-dependent kinases”. Nat. Cell Biol. 1 (7): 438–443. (November 1999). doi:10.1038/15674. PMID 10559988.
↑ “Cell cycle checkpoints: preventing an identity crisis”. Science 274 (5293): 1664–1672. (December 1996). doi:10.1126/science.274.5293.1664. PMID 8939848.
↑ “Microtubule-targeting drugs induce bcl-2 phosphorylation and association with Pin1”. Neoplasia 3 (6): 550–9. (2001). doi:10.1038/sj.neo.7900213. PMC 1506558. PMID 11774038.
↑ “Microtubule-targeting drugs induce Bcl-2 phosphorylation and association with Pin1”. Neoplasia 3 (1): 70–9. (2001). doi:10.1038/sj.neo.7900131. PMC 1505024. PMID 11326318.
1 2 “Cyclin E associates with BAF155 and BRG1, components of the mammalian SWI-SNF complex, and alters the ability of BRG1 to induce growth arrest”. Mol. Cell. Biol. 19 (2): 1460–9. (February 1999). doi:10.1128/mcb.19.2.1460. PMC 116074. PMID 9891079.
↑ “Isolation of a human cyclin cDNA: evidence for cyclin mRNA and protein regulation in the cell cycle and for interaction with p34cdc2”. Cell 58 (5): 833–846. (September 1989). doi:10.1016/0092-8674(89)90936-7. PMID 2570636.
↑ “Cyclin F regulates the nuclear localization of cyclin B1 through a cyclin-cyclin interaction”. EMBO J. 19 (6): 1378–1388. (March 2000). doi:10.1093/emboj/19.6.1378. PMC 305678. PMID 10716937.
↑ “Formation and activation of a cyclin E-cdk2 complex during the G1 phase of the human cell cycle”. Science 257 (5077): 1689–1694. (September 1992). doi:10.1126/science.1388288. PMID 1388288.
↑ “KAP: a dual specificity phosphatase that interacts with cyclin-dependent kinases”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (5): 1731–1735. (March 1994). doi:10.1073/pnas.91.5.1731. PMC 43237. PMID 8127873.
↑ “Cdi1, a human G1 and S phase protein phosphatase that associates with Cdk2”. Cell 75 (4): 791–803. (November 1993). doi:10.1016/0092-8674(93)90498-F. PMID 8242750.
↑ “Cell cycle-dependent phosphorylation of Disabled-2 by cdc2”. Oncogene 22 (29): 4524–4530. (July 2003). doi:10.1038/sj.onc.1206767. PMID 12881709.
↑ “Yeast two-hybrid screens imply involvement of Fanconi anemia proteins in transcription regulation, cell signaling, oxidative metabolism, and cellular transport”. Exp. Cell Res. 289 (2): 211–221. (October 2003). doi:10.1016/S0014-4827(03)00261-1. PMID 14499622.
↑ “The Fanconi anemia polypeptide, FAC, binds to the cyclin-dependent kinase, cdc2”. Blood 90 (3): 1047–54. (August 1997). PMID 9242535.
↑ “Association with Cdc2 and inhibition of Cdc2/Cyclin B1 kinase activity by the p53-regulated protein Gadd45”. Oncogene 18 (18): 2892–2900. (May 1999). doi:10.1038/sj.onc.1202667. PMID 10362260.
↑ “The GADD45 inhibition of Cdc2 kinase correlates with GADD45-mediated growth suppression”. J. Biol. Chem. 275 (22): 16602–16608. (June 2000). doi:10.1074/jbc.M000284200. PMID 10747892.
↑ “Identification of a functional domain in a GADD45-mediated G2/M checkpoint”. J. Biol. Chem. 275 (47): 36892–36898. (November 2000). doi:10.1074/jbc.M005319200. PMID 10973963.
↑ “GADD45b and GADD45g are cdc2/cyclinB1 kinase inhibitors with a role in S and G2/M cell cycle checkpoints induced by genotoxic stress”. J. Cell. Physiol. 192 (3): 327–338. (September 2002). doi:10.1002/jcp.10140. PMID 12124778.
↑ “Human homologue of the Drosophila melanogaster lats tumour suppressor modulates CDC2 activity”. Nat. Genet. 21 (2): 177–181. (February 1999). doi:10.1038/5960. PMID 9988268.
↑ “Activation of Src-like p56/p53lyn tyrosine kinase by ionizing radiation”. J. Biol. Chem. 269 (32): 20739–43. (August 1994). PMID 8051175.
↑ “The protein-tyrosine kinase Lck associates with and is phosphorylated by Cdc2”. J. Biol. Chem. 271 (44): 27517–27523. (November 1996). doi:10.1074/jbc.271.44.27517. PMID 8910336.
↑ “The C-terminal regulatory domain of p53 contains a functional docking site for cyclin A”. J. Mol. Biol. 300 (3): 503–518. (July 2000). doi:10.1006/jmbi.2000.3830. PMID 10884347.
↑ “Downregulation of the cdc2/cyclin B protein kinase activity by binding of p53 to p34(cdc2)”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 283 (2): 507–512. (May 2001). doi:10.1006/bbrc.2001.4792. PMID 11327730.
↑ “Proteomic analysis of ubiquitinated proteins in normal hepatocyte cell line Chang liver cells”. Proteomics 8 (14): 2885–2896. (July 2008). doi:10.1002/pmic.200700887. PMID 18655026.

サイクリン依存性キナーゼ1

構造

機能

調節

相互作用

出典

関連文献

関連項目