FMR1

FMR1
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	2BKD, 2FMR, 2LA5, 2QND, 4OVA, 4QVZ, 4QW2, 5DE5, 5DE8, 5DEA
識別子
記号	FMR1, FMRP, FRAXA, POF, POF1, fragile X mental retardation 1, FMRP translational regulator 1, fragile X messenger ribonucleoprotein 1
外部ID	OMIM: 309550 MGI: 95564 HomoloGene: 1531 GeneCards: FMR1
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	X染色体
終点	147,951,125 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	X染色体 (マウス)
終点	67,761,569 bp
RNA発現パターン
	; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• protein homodimerization activity; • poly(U) RNA binding; • ribosome binding; • poly(G) binding; • 血漿タンパク結合; • protein heterodimerization activity; • 核酸結合; • translation initiation factor binding; • mRNA結合; • G-quadruplex RNA binding; • RNA strand annealing activity; • siRNA binding; • miRNA binding; • mRNA 3'-UTR binding; • mRNA 5'-UTR binding; • translation repressor activity; • microtubule binding; • クロマチン結合; • methylated histone binding; • sequence-specific mRNA binding; • transmembrane transporter binding; • RNA stem-loop binding; • dynein complex binding; • RNA結合; • identical protein binding; • translation regulator activity;
細胞の構成要素	• 細胞質; • axon terminus; • 樹状突起スパイン; • 核質; • SMN complex; • mRNA cap binding complex; • 樹状突起; • 核小体; • neuron projection; • cytoplasmic ribonucleoprotein granule; • 細胞核; • polysomal ribosome; • 細胞体; • perinuclear region of cytoplasm; • リボ核タンパク質; • シナプス後肥厚; • chromocenter; • 神経繊維; • 細胞結合; • neuronal ribonucleoprotein granule; • filopodium tip; • postsynaptic membrane; • ポリリボソーム; • カハール体; • 染色体; • 成長円錐; • セントロメア; • growth cone filopodium; • viral replication complex; • 細胞膜; • extrinsic component of plasma membrane; • glial cell projection; • cell projection; • 膜; • dendritic filopodium; • presynaptic membrane; • presynapse; • postsynapse; • シナプス; • 細胞質基質; • messenger ribonucleoprotein complex; • ストレス顆粒; • リボ核タンパク質顆粒; • soma; • dendritic spine neck; • axon cytoplasm;
生物学的プロセス	• negative regulation of translational initiation; • regulation of dendritic spine development; • positive regulation of intracellular transport of viral material; • cellular response to virus; • RNAスプライシング; • regulation of gene silencing by miRNA; • cellular response to hydroxyurea; • regulation of neurotransmitter secretion; • positive regulation of gene silencing by miRNA; • 神経系発生; • DNA損傷刺激に対する細胞応答; • 遺伝子サイレンシング; • mRNA processing; • mRNA transport; • positive regulation of proteasomal protein catabolic process; • viral process; • regulation of mRNA stability; • positive regulation of response to DNA damage stimulus; • positive regulation of dendritic spine development; • regulation of filopodium assembly; • negative regulation of cytoplasmic translation; • regulation of translation; • regulation of alternative mRNA splicing, via spliceosome; • regulation of neuronal action potential; • positive regulation of mRNA binding; • cellular response to UV; • modulation by host of viral RNA genome replication; • glutamate receptor signaling pathway; • negative regulation of long-term synaptic depression; • positive regulation of filopodium assembly; • negative regulation of synaptic vesicle exocytosis; • positive regulation of receptor internalization; • negative regulation of voltage-gated calcium channel activity; • positive regulation of translation; • negative regulation of mRNA catabolic process; • 輸送; • positive regulation of protein phosphorylation; • 中枢神経系発生; • 順行性軸索輸送; • negative regulation of translation; • regulation of dendrite morphogenesis; • regulation of translation at postsynapse, modulating synaptic transmission; • regulation of modification of synaptic structure;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	2332
	14265
	ENSG00000102081
	ENSMUSG00000000838
	Q06787
	P35922
	NM_001185075; NM_001185076; NM_001185081; NM_001185082; NM_002024
	NM_001290424; NM_008031; NM_001374719
	NP_001172004; NP_001172005; NP_001172010; NP_001172011; NP_002015
	n/a
	ウィキデータ
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FMR1（fragile X mental retardation 1）は、FMRP（fragile X mental retardation protein）と呼ばれるタンパク質をコードするヒトの遺伝子である。FMRPは脳に最も一般的に存在し、正常な認知発達（英語版）と女性の生殖機能に必要不可欠である。この遺伝子の変異は脆弱X症候群、知的障害、早発卵巣不全（英語版）、自閉症、パーキンソン病、発達遅滞や他の認知障害を引き起こす。FMR1の前変異（英語版）（premutation）と関係した広範囲にわたる臨床表現型は、世界中で200万人以上に影響を与えている。

機能

シナプス可塑性

FMRPは神経のさまざまな領域で多様な機能を果たしているが、その機能は十分には特徴づけられてはいない。FMRPはmRNAの核細胞質間輸送、樹状突起へのmRNAの局在、シナプスでのタンパク質合成に関与することが示唆されている。脆弱X症候群の研究によるFMRPの喪失時の影響を観察は、FMRPの機能の理解を助けてきた。脆弱X症候群のマウスモデルからは、FMRPがシナプス可塑性に関与していることが示唆されている。シナプスの可塑性には、シナプス受容体の活性化に応答して新たなタンパク質合成が行われることが必要である。刺激に応答したタンパク質合成はシナプスの恒久的な物理的変化とシナプス連結の変化を可能にし、学習や記憶の過程と関連していると考えられている。

グループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）を介したシグナル伝達は、FMRP依存的なシナプス可塑性に重要な役割を果たしていることが示唆されている。シナプス後のmGluRの刺激は、セカンドメッセンジャーを介してタンパク質合成をアップレギュレーションする。mGluRがシナプス可塑性に関与していることは、mGluRの刺激後に樹状突起スパインの伸長が観察されることからも示されている。さらに、mGluRの活性化はシナプス近傍でのFMRPの合成を引き起こす。合成されたFMRPはmGluRの刺激後にポリソームと結合することから、FMRPが翻訳過程に関与していることが提唱されている。ここからさらに、FMRPはシナプスでのタンパク質合成とシナプス結合の成長に関与しているという主張がなされている。FMRPの喪失は樹状突起スパインの異常な表現型を引き起こす。具体的には、マウス標本におけるFMR1遺伝子の欠失はスパインのシナプス数の増加を引き起こす。

翻訳における役割

FMRPの役割として、翻訳の負の調節因子としてシナプス可塑性に影響を与えることが提唱されている。FMRPはRNA結合タンパク質であり、ポリソームと結合する。FMRPのRNA結合能は、KHドメインとRGGボックスに依存している。KHドメインは多くのRNA結合タンパク質を特徴づける、保存されたモチーフである。このドメインの変異によって、FMRPのRNAへの結合能は損なわれる。

FMRPはｍRNAの翻訳を阻害することが示されている。FMRPの変異によって、野生型FMRPが有する翻訳抑制能は失われる。上述したように、mGluRの刺激はFMRPのタンパク質レベルの増加と関係している。さらに、mGluRの刺激はFMRPの標的mRNAのレベルの増加も引き起こす。FMRP欠損マウスでは、こうした標的mRNAにコードされるタンパク質の基底レベルが大きく上昇し、適切な調節が行われなくなることが明らかにされている。

FMRPによる翻訳抑制は、翻訳開始過程の阻害によって行われる。FMRPはCYFIP1（英語版）と結合し、続いて翻訳開始因子eIF4Eに結合する。FMRP-CYFIP1複合体はeIF4E依存的な翻訳を阻害することで、翻訳の抑制因子として作用する。脆弱X症候群で観察される表現型である、標的の過剰なタンパク質レベルと翻訳制御の低下はFMRPによる翻訳抑制の喪失によって説明される可能性がある。FMRPは多数の標的mRNAの翻訳を制御することが知られているが、FMRPによる翻訳制御の程度は未知である。FMRPはシナプスで標的mRNAの翻訳を抑制することが示されており、その標的にはArc/Arg3.1やMAP1B（英語版）といった細胞骨格タンパク質やCaMKIIが含まれる。

FMRPによる翻訳制御はmGluRを介したシグナル伝達によって調節されることが示されている。mGluRの刺激は、シナプスでの局所的タンパク質合成のためのmRNA複合体の輸送を引き起こす。FMRPを含む粒子は樹状突起においてMAP1BのｍRNAやrRNAと局在することが示されており、局所的タンパク質合成のためにこうしたFMRP-RNA複合体全体として樹状突起へ輸送される必要があることが示唆されている。さらに、FMRPのmGluR依存的な樹状突起への輸送には微小管が必要であることが明らかにされている。FMRPはmRNAの積み荷と微小管との結合を補助することで、局所的タンパク質合成にさらなる役割を有している可能性がある。このように、FMRPは輸送効率を調節することができるとともに、輸送中の翻訳を抑制することができる。FMRPの合成、ユビキチン化、タンパク質分解はmGluRシグナル伝達に応答して迅速に行われ、翻訳の調節因子として極めて動的な役割を果たしていることが示唆される。

遺伝子発現

FMR1遺伝子はX染色体に位置し、CGGトリヌクレオチドリピート（三塩基反復）を含んでいる。大部分の人々のFMR1遺伝子では、CGGセグメントのリピートは5–44回である。CGGセグメントのリピート数の多さは認知機能や生殖機能の異常と関係している。American College of Medical Genetics and Genomicsによると、45–54回のリピートはグレーゾーンまたはボーダーラインと見なされており、55–200回のリピートは前変異（premutation）、200回以上のリピートはFMR1遺伝子の全変異（full mutation）であると見なされる。全変異型FMR1遺伝子の完全なDNA配列は2012年に1分子リアルタイムシーケンシングを用いて初めて報告された。これはトリプレットリピート病の1例である。トリヌクレオチドリピートの伸長は、DNA修復またはDNA複製時のDNA鎖の滑りによって生じている可能性が高い。

FMRPはクロマチン結合タンパク質であり、DNA損傷応答過程に機能する。FMRPは減数分裂期染色体上に存在し、精子形成過程でのDNA損傷応答装置のダイナミクスを調節する。

相互作用

FMRPは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000102081 - Ensembl, May 2017
1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000000838 - Ensembl, May 2017
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外部リンク

GeneCard

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FMR1

機能

シナプス可塑性

翻訳における役割

遺伝子発現

関連する疾患

脆弱X症候群

脆弱X随伴振戦/失調症候群

早発卵巣不全

多嚢胞性卵巣症候群

相互作用

出典

関連文献

外部リンク