グリピカン3

GPC3
識別子
記号	GPC3, DGSX, GTR2-2, MXR7, OCI-5, SDYS, SGB, SGBS, SGBS1, Glypican 3
外部ID	OMIM: 300037 MGI: 104903 HomoloGene: 20944 GeneCards: GPC3
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	X染色体
終点	133,987,100 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	X染色体 (マウス)
終点	51,702,827 bp
RNA発現パターン
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• peptidase inhibitor activity; • 血漿タンパク結合; • peptidyl-dipeptidase inhibitor activity; • heparan sulfate proteoglycan binding;
細胞の構成要素	• 膜; • anchored component of plasma membrane; • 細胞膜; • integral component of plasma membrane; • 細胞外領域; • lysosomal lumen; • Golgi lumen; • anchored component of membrane; • リソソーム; • 細胞外空間; • endoplasmic reticulum lumen; • intrinsic component of plasma membrane; • collagen-containing extracellular matrix;
生物学的プロセス	• body morphogenesis; • positive regulation of glucose import; • bone mineralization; • negative regulation of peptidase activity; • negative regulation of growth; • negative regulation of smoothened signaling pathway; • positive regulation of protein catabolic process; • positive regulation of smoothened signaling pathway; • cell proliferation involved in metanephros development; • 肺発生; • 腎臓発生; • osteoclast differentiation; • 解剖学的構造の形態形成; • mesenchymal cell proliferation involved in ureteric bud development; • mesonephric duct morphogenesis; • coronary vasculature development; • retinoid metabolic process; • cell proliferation involved in kidney development; • positive regulation of endocytosis; • branching involved in ureteric bud morphogenesis; • glycosaminoglycan catabolic process; • glycosaminoglycan biosynthetic process; • negative regulation of epithelial cell proliferation; • positive regulation of BMP signaling pathway; • animal organ morphogenesis; • regulation of growth; • positive regulation of Wnt signaling pathway, planar cell polarity pathway; • anterior/posterior axis specification; • negative regulation of canonical Wnt signaling pathway; • negative regulation of cell population proliferation; • embryonic hindlimb morphogenesis; • 翻訳後修飾; • regulation of signal transduction; • 細菌への反応;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	2719
	14734
	ENSG00000147257
	ENSMUSG00000055653
	P51654,I6QTG3
	Q8CFZ4
	NM_004484; NM_001164617; NM_001164618; NM_001164619
	NM_016697
	NP_001158089; NP_001158090; NP_001158091; NP_004475; NP_004475.1
	NP_057906
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

グリピカン3（英: glypican 3、GPC3）は、ヒトではGPC3遺伝子にコードされるタンパク質である。GPC3遺伝子はX染色体（Xq26）に位置し、最も一般的なアイソフォーム（アイソフォーム2、NP_004475）は580アミノ酸からなり約70 kDaである。アイソフォーム1（NP_001158089）、アイソフォーム3（NP_001158090）、アイソフォーム4（NP_001158091）と呼ばれる3つの選択的スプライシングアイソフォームが検出されている。

構造と機能

GPC3遺伝子は約70 kDaの前駆体コアタンパク質をコードし、フーリンによる切断によって約40 kDaのN末端サブユニットと約30 kDaのC末端サブユニットが作り出される。哺乳類では6種類のグリピカンが同定されている。グリピカンは細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカンで、膜に結合したタンパク質コアにいくつかのヘパラン硫酸鎖が結合している。グリピカンなどのGRIPS（glypican-related integral membrane proteoglycan family）と呼ばれるプロテオグリカンファミリーのメンバーは、GPIアンカーを介して細胞膜へ固定されたコアタンパク質を含んでいる。こうしたタンパク質は細胞分裂の制御や成長調節に関与している可能性がある。GPC3はWntとFrizzledの双方と結合し、下流のシグナル伝達を開始する複合体を形成する。WntはGPC3のIdoA2S（2-O-sulfo-α-L-iduronic acid）とGlcNS6S（2-deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl-6-O-sulfate）を含むヘパラン硫酸構造を認識し、GlcNS6S3Sへの3-O-硫酸化によって結合は大きく強化される。GPC3のコアタンパク質はWntの共受容体として機能している可能性がある。GPC3のN末端領域のシステインリッチドメインには、Wnt3aと相互作用する疎水的な溝が同定されている。HN3ナノボディを用いてGPC3のWnt結合ドメインをブロックすることで、Wntによる活性化を阻害することができる。

疾患との関係

GPC3遺伝子の欠失変異は、シンプソン・ゴラビ・ベーメル症候群と関係している。

診断における利用

グリピカン3に対する免疫染色は硬変肝の肝細胞がんと異形成との鑑別に有用である。抗グリピカン3抗体によって肝細胞がんは染色されるが、異形成や肝硬変は染色されない。YP7マウスモノクローナル抗体を用いることで、GPC3のタンパク質発現は肝細胞がんで見られるものの、正常な肝臓や胆管細胞がんではみられないことが検出される。YP7のヒト化抗体が作製されており、'hYP7'という名称がつけられている。GPC3は悪性黒色腫、卵巣明細胞がん（英語版）、卵黄嚢腫、神経芽細胞腫、肝芽腫、腎芽腫や他の腫瘍でもより低いレベルで発現している。しかし、肝細胞がん以外の腫瘍において、GPC3の診断ツールとしての重要性は明らかではない。

治療標的としての可能性

GPC3は肝臓がんの治療標的として有望である。GPC3やYP7など、いくつかの抗GPC3抗体治療薬が開発されている。NIHの国立がん研究所（NCI）のMitchell Hoの研究室はハイブリドーマ技術を利用し、GPCのC末端領域を認識するYP7や他のマウスモノクローナル抗体を単離した。これらの抗体は臨床応用のためにヒト化が行われている（hYP7など）。また、Hoの研究室はファージディスプレイ技術を用いて、GPC3のN末端領域を標的にしたヒト単一ドメイン抗体（'human nanobody'）HN3や、GPC3のヘパラン硫酸部分を標的にしたヒトモノクローナル抗体HS20を同定している。HN3とHS20はどちらも肝臓がん細胞のWntシグナリングを阻害する。HN3をベースにした免疫毒素、hYP7をベースにした抗体薬物複合体、YP7とGC33に由来する二重特異性T細胞誘導抗体（BiTE）が肝臓がんの治療へ向けて開発が行われている。GC33、hYP7、HN3をベースにしたキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法も肝臓がんの治療へ向けてさまざまな開発段階にある。異種移植または同所性移植された肝臓腫瘍を持つマウスにおいて、CAR（hYP7）T細胞はGPC陽性がん細胞を消失させた。この作用はおそらくパーフォリンとグランザイムを介したアポトーシスの誘導またはWntシグナルの低下によって行われていると考えられる。

出典

1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000147257 - Ensembl, May 2017
1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000055653 - Ensembl, May 2017
↑ Human PubMed Reference:
↑ Mouse PubMed Reference:
↑ “Mutations in GPC3, a glypican gene, cause the Simpson-Golabi-Behmel overgrowth syndrome”. Nature Genetics 12 (3): 241–7. (March 1996). doi:10.1038/ng0396-241. PMID 8589713.
↑ “GPC4, the gene for human K-glypican, flanks GPC3 on xq26: deletion of the GPC3-GPC4 gene cluster in one family with Simpson-Golabi-Behmel syndrome”. Genomics 53 (1): 1–11. (October 1998). doi:10.1006/geno.1998.5465. PMID 9787072.
1 2 “Entrez Gene: GPC3 glypican 3”. 2020年4月8日閲覧。
↑ “Glypican-3: from the mutations of Simpson-Golabi-Behmel genetic syndrome to a tumor marker for hepatocellular carcinoma”. Experimental and Molecular Pathology 82 (2): 184–9. (April 2007). doi:10.1016/j.yexmp.2006.10.010. PMID 17258707.
1 2 3 4 “Glypican-3: a new target for cancer immunotherapy”. European Journal of Cancer 47 (3): 333–8. (February 2011). doi:10.1016/j.ejca.2010.10.024. PMC 3031711. PMID 21112773.
↑ “Glypicans as Cancer Therapeutic Targets”. Trends in Cancer 4 (11): 741–754. (November 2018). doi:10.1016/j.trecan.2018.09.004. PMC 6209326. PMID 30352677.
1 2 3 4 “A Frizzled-Like Cysteine-Rich Domain in Glypican-3 Mediates Wnt Binding and Regulates Hepatocellular Carcinoma Tumor Growth in Mice”. Hepatology 70 (4): 1231–1245. (October 2019). doi:10.1002/hep.30646. PMC 6783318. PMID 30963603.
↑ “Epitope mapping by a Wnt-blocking antibody: evidence of the Wnt binding domain in heparan sulfate”. Scientific Reports 6: 26245. (May 2016). Bibcode:2016NatSR...626245G. doi:10.1038/srep26245. PMC 4869111. PMID 27185050.
↑ “The Simpson-Golabi-Behmel syndrome causative glypican-3, binds to and inhibits the dipeptidyl peptidase activity of CD26”. Proteomics 7 (13): 2300–10. (June 2007). doi:10.1002/pmic.200600654. PMID 17549790.
↑ “Glypican-3 and alphafetoprotein as diagnostic tests for hepatocellular carcinoma”. Molecular Diagnosis : A Journal Devoted to the Understanding of Human Disease Through the Clinical Application of Molecular Biology 8 (4): 207–12. (2004). doi:10.1007/bf03260065. PMID 15887976.
↑ “Value of glypican 3 immunostaining in the diagnosis of hepatocellular carcinoma on needle biopsy”. American Journal of Clinical Pathology 130 (2): 219–23. (August 2008). doi:10.1309/WMB5PX57Y4P8QCTY. PMID 18628090.
1 2 3 “High-affinity monoclonal antibodies to cell surface tumor antigen glypican-3 generated through a combination of peptide immunization and flow cytometry screening”. mAbs 4 (5): 592–9. (September 2012). doi:10.4161/mabs.20933. PMC 3499300. PMID 22820551.
1 2 3 “Humanization of high-affinity antibodies targeting glypican-3 in hepatocellular carcinoma”. Scientific Reports 6: 33878. (September 2016). Bibcode:2016NatSR...633878Z. doi:10.1038/srep33878. PMC 5036187. PMID 27667400.
↑ Ishiguro, Takahiro; Sugimoto, Masamichi; Kinoshita, Yasuko; Miyazaki, Yoko; Nakano, Kiyotaka; Tsunoda, Hiroyuki; Sugo, Izumi; Ohizumi, Iwao et al. (2008-12-01). “Anti-glypican 3 antibody as a potential antitumor agent for human liver cancer”. Cancer Research 68 (23): 9832–9838. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1973. ISSN 1538-7445. PMID 19047163.
↑ “Anti-glypican 3 antibody as a potential antitumor agent for human liver cancer”. Cancer Research 68 (23): 9832–8. (December 2008). doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1973. PMID 19047163.
↑ “Therapeutically targeting glypican-3 via a conformation-specific single-domain antibody in hepatocellular carcinoma”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 (12): E1083-91. (March 2013). Bibcode:2013PNAS..110E1083F. doi:10.1073/pnas.1217868110. PMC 3607002. PMID 23471984.
↑ “Inactivation of Wnt signaling by a human antibody that recognizes the heparan sulfate chains of glypican-3 for liver cancer therapy”. Hepatology 60 (2): 576–87. (August 2014). doi:10.1002/hep.26996. PMC 4083010. PMID 24492943.
↑ “Isolation of Antibodies to Heparan Sulfate on Glypicans by Phage Display”. Current Protocols in Protein Science 94 (1): e66. (November 2018). doi:10.1002/cpps.66. PMC 6205898. PMID 30091851.
↑ “Immunotoxin targeting glypican-3 regresses liver cancer via dual inhibition of Wnt signalling and protein synthesis”. Nature Communications 6: 6536. (March 2015). Bibcode:2015NatCo...6.6536G. doi:10.1038/ncomms7536. PMC 4357278. PMID 25758784.
↑ “Construction of an immunotoxin, HN3-mPE24, targeting glypican-3 for liver cancer therapy”. Oncotarget 8 (20): 32450–32460. (May 2017). doi:10.18632/oncotarget.10592. PMC 5464801. PMID 27419635.
↑ “Glypican-3 Specific Antibody Drug Conjugates Targeting Hepatocellular Carcinoma”. Hepatology 70 (2): 563–576. (October 2018). doi:10.1002/hep.30326. PMC 6482108. PMID 30353932.
↑ “Federal Register /Vol. 82, No. 96 / Friday, May 19, 2017”. 2020年4月9日閲覧。
↑ “An anti-glypican 3/CD3 bispecific T cell-redirecting antibody for treatment of solid tumors”. Science Translational Medicine 9 (410): eaal4291. (October 2017). doi:10.1126/scitranslmed.aal4291. PMID 28978751.
↑ “Development of T cells redirected to glypican-3 for the treatment of hepatocellular carcinoma”. Clinical Cancer Research 20 (24): 6418–28. (December 2014). doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-1170. PMID 25320357.
↑ “Abstract 2549: Development of CAR T-cell therapy targeting glypican-3 in liver cancer”. Immunology (American Association for Cancer Research): 2549. (2018-07-01). doi:10.1158/1538-7445.AM2018-2549.
1 2 Li, Dan; Li, Nan; Zhang, Yi-Fan; Fu, Haiying; Feng, Mingqian; Schneider, Dina; Su, Ling; Wu, Xiaolin et al. (2020-02-11). “Persistent Polyfunctional Chimeric Antigen Receptor T Cells That Target Glypican 3 Eliminate Orthotopic Hepatocellular Carcinomas in Mice” (English). Gastroenterology 0 (0). doi:10.1053/j.gastro.2020.02.011. ISSN 0016-5085.
↑ “Abstract 2316: GPC3-specific chimeric antigen receptor T cell in combination with Sorafenib as a novel therapeutic treatment for hepatocellular carcinoma”. Immunology (American Association for Cancer Research): 2316. (2016-07-15). doi:10.1158/1538-7445.AM2016-2316.

外部リンク

GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Simpson-Golabi-Behmel Syndrome

[refGRCh38Ensembl-1] 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000147257 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000055653 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[pmid8589713-5] “Mutations in GPC3, a glypican gene, cause the Simpson-Golabi-Behmel overgrowth syndrome”. Nature Genetics 12 (3): 241–7. (March 1996). doi:10.1038/ng0396-241. PMID 8589713.

[pmid9787072-6] “GPC4, the gene for human K-glypican, flanks GPC3 on xq26: deletion of the GPC3-GPC4 gene cluster in one family with Simpson-Golabi-Behmel syndrome”. Genomics 53 (1): 1–11. (October 1998). doi:10.1006/geno.1998.5465. PMID 9787072.

[entrez_2719-7] 1 2 “Entrez Gene: GPC3 glypican 3”. 2020年4月8日閲覧。

[pmid17258707-8] “Glypican-3: from the mutations of Simpson-Golabi-Behmel genetic syndrome to a tumor marker for hepatocellular carcinoma”. Experimental and Molecular Pathology 82 (2): 184–9. (April 2007). doi:10.1016/j.yexmp.2006.10.010. PMID 17258707.

[Ho_2011-9] 1 2 3 4 “Glypican-3: a new target for cancer immunotherapy”. European Journal of Cancer 47 (3): 333–8. (February 2011). doi:10.1016/j.ejca.2010.10.024. PMC 3031711. PMID 21112773.

[Gao_W_2018-10] “Glypicans as Cancer Therapeutic Targets”. Trends in Cancer 4 (11): 741–754. (November 2018). doi:10.1016/j.trecan.2018.09.004. PMC 6209326. PMID 30352677.

[:0-11] 1 2 3 4 “A Frizzled-Like Cysteine-Rich Domain in Glypican-3 Mediates Wnt Binding and Regulates Hepatocellular Carcinoma Tumor Growth in Mice”. Hepatology 70 (4): 1231–1245. (October 2019). doi:10.1002/hep.30646. PMC 6783318. PMID 30963603.

[:2-12] “Epitope mapping by a Wnt-blocking antibody: evidence of the Wnt binding domain in heparan sulfate”. Scientific Reports 6: 26245. (May 2016). Bibcode:2016NatSR...626245G. doi:10.1038/srep26245. PMC 4869111. PMID 27185050.

[pmid17549790-13] “The Simpson-Golabi-Behmel syndrome causative glypican-3, binds to and inhibits the dipeptidyl peptidase activity of CD26”. Proteomics 7 (13): 2300–10. (June 2007). doi:10.1002/pmic.200600654. PMID 17549790.

[Filmus_2004-14] “Glypican-3 and alphafetoprotein as diagnostic tests for hepatocellular carcinoma”. Molecular Diagnosis : A Journal Devoted to the Understanding of Human Disease Through the Clinical Application of Molecular Biology 8 (4): 207–12. (2004). doi:10.1007/bf03260065. PMID 15887976.

[:3-15] “Value of glypican 3 immunostaining in the diagnosis of hepatocellular carcinoma on needle biopsy”. American Journal of Clinical Pathology 130 (2): 219–23. (August 2008). doi:10.1309/WMB5PX57Y4P8QCTY. PMID 18628090.

[Phung_2012-16] 1 2 3 “High-affinity monoclonal antibodies to cell surface tumor antigen glypican-3 generated through a combination of peptide immunization and flow cytometry screening”. mAbs 4 (5): 592–9. (September 2012). doi:10.4161/mabs.20933. PMC 3499300. PMID 22820551.

[Zhang_2016-17] 1 2 3 “Humanization of high-affinity antibodies targeting glypican-3 in hepatocellular carcinoma”. Scientific Reports 6: 33878. (September 2016). Bibcode:2016NatSR...633878Z. doi:10.1038/srep33878. PMC 5036187. PMID 27667400.

[:4-18] Ishiguro, Takahiro; Sugimoto, Masamichi; Kinoshita, Yasuko; Miyazaki, Yoko; Nakano, Kiyotaka; Tsunoda, Hiroyuki; Sugo, Izumi; Ohizumi, Iwao et al. (2008-12-01). “Anti-glypican 3 antibody as a potential antitumor agent for human liver cancer”. Cancer Research 68 (23): 9832–9838. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1973. ISSN 1538-7445. PMID 19047163.

[:5-19] “Anti-glypican 3 antibody as a potential antitumor agent for human liver cancer”. Cancer Research 68 (23): 9832–8. (December 2008). doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1973. PMID 19047163.

[:6-20] “Therapeutically targeting glypican-3 via a conformation-specific single-domain antibody in hepatocellular carcinoma”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 (12): E1083-91. (March 2013). Bibcode:2013PNAS..110E1083F. doi:10.1073/pnas.1217868110. PMC 3607002. PMID 23471984.

[:7-21] “Inactivation of Wnt signaling by a human antibody that recognizes the heparan sulfate chains of glypican-3 for liver cancer therapy”. Hepatology 60 (2): 576–87. (August 2014). doi:10.1002/hep.26996. PMC 4083010. PMID 24492943.

[:8-22] “Isolation of Antibodies to Heparan Sulfate on Glypicans by Phage Display”. Current Protocols in Protein Science 94 (1): e66. (November 2018). doi:10.1002/cpps.66. PMC 6205898. PMID 30091851.

[:9-23] “Immunotoxin targeting glypican-3 regresses liver cancer via dual inhibition of Wnt signalling and protein synthesis”. Nature Communications 6: 6536. (March 2015). Bibcode:2015NatCo...6.6536G. doi:10.1038/ncomms7536. PMC 4357278. PMID 25758784.

[:10-24] “Construction of an immunotoxin, HN3-mPE24, targeting glypican-3 for liver cancer therapy”. Oncotarget 8 (20): 32450–32460. (May 2017). doi:10.18632/oncotarget.10592. PMC 5464801. PMID 27419635.

[:11-25] “Glypican-3 Specific Antibody Drug Conjugates Targeting Hepatocellular Carcinoma”. Hepatology 70 (2): 563–576. (October 2018). doi:10.1002/hep.30326. PMC 6482108. PMID 30353932.

[:12-26] “Federal Register /Vol. 82, No. 96 / Friday, May 19, 2017”. 2020年4月9日閲覧。

[:13-27] “An anti-glypican 3/CD3 bispecific T cell-redirecting antibody for treatment of solid tumors”. Science Translational Medicine 9 (410): eaal4291. (October 2017). doi:10.1126/scitranslmed.aal4291. PMID 28978751.

[:14-28] “Development of T cells redirected to glypican-3 for the treatment of hepatocellular carcinoma”. Clinical Cancer Research 20 (24): 6418–28. (December 2014). doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-1170. PMID 25320357.

[:15-29] “Abstract 2549: Development of CAR T-cell therapy targeting glypican-3 in liver cancer”. Immunology (American Association for Cancer Research): 2549. (2018-07-01). doi:10.1158/1538-7445.AM2018-2549.

[:1-30] 1 2 Li, Dan; Li, Nan; Zhang, Yi-Fan; Fu, Haiying; Feng, Mingqian; Schneider, Dina; Su, Ling; Wu, Xiaolin et al. (2020-02-11). “Persistent Polyfunctional Chimeric Antigen Receptor T Cells That Target Glypican 3 Eliminate Orthotopic Hepatocellular Carcinomas in Mice” (English). Gastroenterology 0 (0). doi:10.1053/j.gastro.2020.02.011. ISSN 0016-5085.

[:16-31] “Abstract 2316: GPC3-specific chimeric antigen receptor T cell in combination with Sorafenib as a novel therapeutic treatment for hepatocellular carcinoma”. Immunology (American Association for Cancer Research): 2316. (2016-07-15). doi:10.1158/1538-7445.AM2016-2316.