NLRP1

NLRP1
PDBに登録されている構造
PDB	オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧
	1PN5, 3KAT, 4IFP, 4IM6
識別子
記号	NLRP1, CARD7, CIDED, CLR17.1, DEFCAP, DEFCAP-L/S, NAC, NALP1, PP1044, SLEV1, VAMAS1, NLR family, pyrin domain containing 1, NLR family pyrin domain containing 1, MSPC, AIADK, JRRP
外部ID	OMIM: 606636 MGI: 2684861 HomoloGene: 19080 GeneCards: NLRP1
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	17番染色体 (ヒト)
終点	5,619,424 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	11番染色体 (マウス)
終点	71,035,530 bp
RNA発現パターン
	; ; ; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• protein domain specific binding; • ヌクレオチド結合; • cysteine-type endopeptidase activator activity involved in apoptotic process; • ATP binding; • 酵素結合; • 血漿タンパク結合;
細胞の構成要素	• 細胞質; • インフラマソーム; • 細胞核; • 細胞内; • 核質; • 細胞質基質; • NLRP1 inflammasome complex;
生物学的プロセス	• neuron apoptotic process; • regulation of apoptotic process; • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process; • response to muramyl dipeptide; • アポトーシス; • defense response to bacterium; • regulation of inflammatory response; • 免疫系プロセス; • 炎症反応; • 自然免疫; • viral process; • NLRP1 inflammasome complex assembly; • positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	22861
	195046
	ENSG00000091592
	ENSMUSG00000069830
	Q9C000
	Q2LKU9
	NM_033007; NM_001033053; NM_014922; NM_033004; NM_033006
	NM_001004142
	NP_001028225; NP_055737; NP_127497; NP_127499; NP_127500
	NP_001004142
	ウィキデータ
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NLRP1（NLR family pyrin domain containing 1）は、ヒトではNLRP1遺伝子によってコードされているタンパク質である。NLRP1はインフラマソームを形成することが最初に示されたタンパク質である。NLRP1はさまざまな細胞種に発現しているが、主要なものは上皮細胞と造血系細胞である。小腸、胃、気道上皮の内壁などの腺上皮構造や皮膚の無毛部にも発現はみられる。NLRP1の多型は皮膚におけるクローン病腸管外合併症と関連している。NLRP1の多型は、乾癬、尋常性白斑、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病との関連もみられる。マウスでは、炭疽菌致死因子のプロテアーゼ活性によるN末端の切断によって特定のバリアントが活性化されることが示されている。

機能

NLRP1遺伝子には、アポトーシス関連タンパク質からなるCED-4ファミリーに属するタンパク質がコードされている。CED-4ファミリーのタンパク質にはCARD（英語版）ドメインが含まれており、プログラム細胞死における重要な媒介因子となることが示されている。NLRP1タンパク質はN末端に明確なPyrinドメイン（英語版）（PYD）が存在し、このドメインはタンパク質間相互作用に関与していると考えられている。NLRP1タンパク質はカスパーゼ-2（英語版）と強力に、そしてカスパーゼ-9とも弱く相互作用する。NLRP1遺伝子の過剰発現はプログラム細胞死を誘導することが示されている。この遺伝子は選択的スプライシングによる複数の転写バリアントが見つかっているが、一部のバリアントの生物学的妥当性は未解明である。

活性化機構

NLRP1は抗細菌・抗ウイルス免疫応答を活性化する。齧歯類では、炭疽菌致死因子によるMAPキナーゼの切断による抗細菌応答の喪失は、NLRP1の切断による活性化によって補償されている。ヒトもNLRP1を産生するが、ヒトのNLRP1は致死因子によって活性化されるわけではない。一方で、NLRP1は同様にタンパク質切断によって活性化されている可能性があり、自己阻害を行っているPYDが除去されることでCARDドメインによってカスパーゼ-1前駆体のリクルートと活性型カスパーゼ-1への変換が行われる。ヒトのNLRP1の活性化は、エンテロウイルスの3C様プロテアーゼによる切断などいくつかの方法で行われている可能性がある。

相互作用

NLRP1は、カスパーゼ-9、APAF1と相互作用することが示されている。NLRP1はFIINDドメインを介してDPP8（英語版）、DPP9（英語版）と直接相互作用し、これらはNLRP1の活性化を防ぐために必要である。ヒトやマウスではDPP9の喪失によってNLRP1の活性化が引き起こされる。

ヒトのNLRP1変異

NLRP1の生殖細胞系列変異（英語版）によって引き起こされる遺伝疾患は、multiple self-healing palmoplantar carcinoma（MSPC）、familial keratosis lichenoides chronica（FKLC、Nekam's disease）、autoinflammation with arthritis and dyskeratosis（AIADK）などいくつか記載されている。NLRP1の変異は顕性型・潜性型に関わらず機能獲得型アレルである傾向があり、IL-1βやIL-18の放出を伴うインフラマソームシグナル伝達が開始される。

マウスのNLRP1バリアント

マウスには3つのNlrp1パラログ遺伝子（Nlrp1a、b、c）が存在し、Nlrp1cは偽遺伝子である。マウスのNlrp1bは受容体-リガンド型の機構によって活性化されるわけではない。マウスの特定の近交系、BALB/cと129では、Nlrp1bは炭疽菌から分泌される致死因子（LF）と呼ばれるプロテアーゼによって活性化される。LFは防御抗原（PA）とともに、致死毒素を形成する。PAの役割はLFを宿主細胞の細胞質基質へ送達するためのトランスロケーションチャネルの形成であり、送達されたLFはMAPキナーゼを切断して不活性化することで免疫応答を抑える役割を果たす。LFは直接Nlrp1bをN末端近傍で切断し、この切断はNlrp1bインフラマソームの形成とカスパーゼ-1の活性化に必要かつ十分である。Nlrp1b依存的なインフラマソーム応答の活性化は、IL-1βや好中球などの機構による宿主防御においてみられる。Nlrp1bは細菌プロテアーゼのセンサーとして機能し、病原性因子によって特異的に活性化される免疫応答となっている。

マウスの既知の他の機能的NLRP1パラログであるNlrp1aに関しては、Nlrp1aに機能獲得型ミスセンス変異（Q593P）を有するマウスではインフラマソーム応答が活性化されることは明らかにされているものの、野生型のNlrp1aを活性化する刺激が何であるかは、明らかではない。

出典

1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000091592 - Ensembl, May 2017
1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000069830 - Ensembl, May 2017
↑ Human PubMed Reference:
↑ Mouse PubMed Reference:
↑ “Phylogeny and structure of the RING3 gene”. Immunogenetics 44 (5): 391–6. (Oct 1996). doi:10.1007/BF02602785. PMID 8781126.
↑ “NALPs: a novel protein family involved in inflammation”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 4 (2): 95–104. (February 2003). doi:10.1038/nrm1019. PMID 12563287.
1 2 “Entrez Gene: NLRP1 NLR family, pyrin domain containing 1”. 2025年4月6日閲覧。
1 2 3 4 “Functional and Evolutionary Analyses Identify Proteolysis as a General Mechanism for NLRP1 Inflammasome Activation”. PLOS Pathogens 12 (12): e1006052. (December 2016). doi:10.1371/journal.ppat.1006052. PMC 5142783. PMID 27926929. Material was copied from this source, which is available under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
1 2 “Inflammasome components NALP 1 and 3 show distinct but separate expression profiles in human tissues suggesting a site-specific role in the inflammatory response”. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry 55 (5): 443–52. (May 2007). doi:10.1369/jhc.6A7101.2006. PMID 17164409.
↑ “NLRP1-associated autoinflammation with arthritis and dyskeratosis)”. Annals of the Rheumatic Diseases 76 (7): 1191–1198. (July 2017). doi:10.1136/annrheumdis-2016-210021. PMID 27965258.
↑ “Enteroviral 3C protease activates the human NLRP1 inflammasome in airway epithelia”. Science 370 (6521): eaay2002. (December 2020). doi:10.1126/science.aay2002. PMID 33093214.
1 2 “A novel enhancer of the Apaf1 apoptosome involved in cytochrome c-dependent caspase activation and apoptosis”. The Journal of Biological Chemistry 276 (12): 9239–45. (March 2001). doi:10.1074/jbc.M006309200. PMID 11113115.
↑ “Molecular cloning and characterization of DEFCAP-L and -S, two isoforms of a novel member of the mammalian Ced-4 family of apoptosis proteins”. The Journal of Biological Chemistry 276 (12): 9230–8. (March 2001). doi:10.1074/jbc.M009853200. PMID 11076957.
↑ “Human DPP9 represses NLRP1 inflammasome and protects against autoinflammatory diseases via both peptidase activity and FIIND domain binding”. The Journal of Biological Chemistry 293 (49): 18864–18878. (December 2018). doi:10.1074/jbc.RA118.004350. PMC 6295727. PMID 30291141.
↑ Harapas, Cassandra R.; Robinson, Kim S.; Lay, Kenneth; Wong, Jasmine; Moreno Traspas, Ricardo; Nabavizadeh, Nasrin; Rass-Rothschild, Annick; Boisson, Bertrand et al. (2022-09-16). “DPP9 deficiency: An inflammasomopathy that can be rescued by lowering NLRP1/IL-1 signaling”. Science Immunology 7 (75): eabi4611. doi:10.1126/sciimmunol.abi4611. ISSN 2470-9468. PMC 9844213. PMID 36112693.
↑ “Germline NLRP1 Mutations Cause Skin Inflammatory and Cancer Susceptibility Syndromes via Inflammasome Activation”. Cell 167 (1): 187–202.e17. (September 2016). doi:10.1016/j.cell.2016.09.001. PMID 27662089.
↑ “Transcriptional analysis of the three Nlrp1 paralogs in mice”. BMC Genomics 14 (1): 188. (March 2013). doi:10.1186/1471-2164-14-188. PMC 3641005. PMID 23506131.
↑ “Nalp1b controls mouse macrophage susceptibility to anthrax lethal toxin”. Nature Genetics 38 (2): 240–4. (February 2006). doi:10.1038/ng1724. PMID 16429160.
↑ “Manipulation of host signalling pathways by anthrax toxins”. The Biochemical Journal 402 (3): 405–17. (March 2007). doi:10.1042/BJ20061891. PMID 17313374.
↑ “Cellular and systemic effects of anthrax lethal toxin and edema toxin”. Molecular Aspects of Medicine 30 (6): 439–55. (December 2009). doi:10.1016/j.mam.2009.07.003. PMC 2784088. PMID 19638283.
↑ “Direct proteolytic cleavage of NLRP1B is necessary and sufficient for inflammasome activation by anthrax lethal factor”. PLOS Pathogens 9 (6): e1003452. (2013). doi:10.1371/journal.ppat.1003452. PMC 3688554. PMID 23818853.
↑ “Cutting edge: resistance to Bacillus anthracis infection mediated by a lethal toxin sensitive allele of Nalp1b/Nlrp1b”. Journal of Immunology 184 (1): 17–20. (January 2010). doi:10.4049/jimmunol.0903114. PMC 2811128. PMID 19949100.
↑ “Inflammasome sensor Nlrp1b-dependent resistance to anthrax is mediated by caspase-1, IL-1 signaling and neutrophil recruitment”. PLOS Pathogens 6 (12): e1001222. (December 2010). doi:10.1371/journal.ppat.1001222. PMC 3000361. PMID 21170303.
↑ “Cleavage and activation of a Toll-like receptor by microbial proteases”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (12): 4968–73. (March 2011). Bibcode:2011PNAS..108.4968D. doi:10.1073/pnas.1018135108. PMC 3064367. PMID 21383168.
↑ “A Plant Immune Receptor Detects Pathogen Effectors that Target WRKY Transcription Factors” (英語). Cell 161 (5): 1089–1100. (May 2015). doi:10.1016/j.cell.2015.04.024. PMID 26000484.
↑ “NLRP1 inflammasome activation induces pyroptosis of hematopoietic progenitor cells” (英語). Immunity 37 (6): 1009–23. (December 2012). doi:10.1016/j.immuni.2012.08.027. PMC 4275304. PMID 23219391.

外部リンク

Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q9C000 (NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 1) at the PDBe-KB.

[refGRCh38Ensembl-1] 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000091592 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000069830 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[pmid8781126-5] “Phylogeny and structure of the RING3 gene”. Immunogenetics 44 (5): 391–6. (Oct 1996). doi:10.1007/BF02602785. PMID 8781126.

[pmid12563287-6] “NALPs: a novel protein family involved in inflammation”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 4 (2): 95–104. (February 2003). doi:10.1038/nrm1019. PMID 12563287.

[entrez-7] 1 2 “Entrez Gene: NLRP1 NLR family, pyrin domain containing 1”. 2025年4月6日閲覧。

[:0-8] 1 2 3 4 “Functional and Evolutionary Analyses Identify Proteolysis as a General Mechanism for NLRP1 Inflammasome Activation”. PLOS Pathogens 12 (12): e1006052. (December 2016). doi:10.1371/journal.ppat.1006052. PMC 5142783. PMID 27926929. Material was copied from this source, which is available under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

[:1-9] 1 2 “Inflammasome components NALP 1 and 3 show distinct but separate expression profiles in human tissues suggesting a site-specific role in the inflammatory response”. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry 55 (5): 443–52. (May 2007). doi:10.1369/jhc.6A7101.2006. PMID 17164409.

[:2-10] “NLRP1-associated autoinflammation with arthritis and dyskeratosis)”. Annals of the Rheumatic Diseases 76 (7): 1191–1198. (July 2017). doi:10.1136/annrheumdis-2016-210021. PMID 27965258.

[:3-11] “Enteroviral 3C protease activates the human NLRP1 inflammasome in airway epithelia”. Science 370 (6521): eaay2002. (December 2020). doi:10.1126/science.aay2002. PMID 33093214.

[pmid11113115-12] 1 2 “A novel enhancer of the Apaf1 apoptosome involved in cytochrome c-dependent caspase activation and apoptosis”. The Journal of Biological Chemistry 276 (12): 9239–45. (March 2001). doi:10.1074/jbc.M006309200. PMID 11113115.

[pmid11076957-13] “Molecular cloning and characterization of DEFCAP-L and -S, two isoforms of a novel member of the mammalian Ced-4 family of apoptosis proteins”. The Journal of Biological Chemistry 276 (12): 9230–8. (March 2001). doi:10.1074/jbc.M009853200. PMID 11076957.

[:4-14] “Human DPP9 represses NLRP1 inflammasome and protects against autoinflammatory diseases via both peptidase activity and FIIND domain binding”. The Journal of Biological Chemistry 293 (49): 18864–18878. (December 2018). doi:10.1074/jbc.RA118.004350. PMC 6295727. PMID 30291141.

[15] Harapas, Cassandra R.; Robinson, Kim S.; Lay, Kenneth; Wong, Jasmine; Moreno Traspas, Ricardo; Nabavizadeh, Nasrin; Rass-Rothschild, Annick; Boisson, Bertrand et al. (2022-09-16). “DPP9 deficiency: An inflammasomopathy that can be rescued by lowering NLRP1/IL-1 signaling”. Science Immunology 7 (75): eabi4611. doi:10.1126/sciimmunol.abi4611. ISSN 2470-9468. PMC 9844213. PMID 36112693.

[pmid27662089-16] “Germline NLRP1 Mutations Cause Skin Inflammatory and Cancer Susceptibility Syndromes via Inflammasome Activation”. Cell 167 (1): 187–202.e17. (September 2016). doi:10.1016/j.cell.2016.09.001. PMID 27662089.

[:5-17] “Transcriptional analysis of the three Nlrp1 paralogs in mice”. BMC Genomics 14 (1): 188. (March 2013). doi:10.1186/1471-2164-14-188. PMC 3641005. PMID 23506131.

[:6-18] “Nalp1b controls mouse macrophage susceptibility to anthrax lethal toxin”. Nature Genetics 38 (2): 240–4. (February 2006). doi:10.1038/ng1724. PMID 16429160.

[:7-19] “Manipulation of host signalling pathways by anthrax toxins”. The Biochemical Journal 402 (3): 405–17. (March 2007). doi:10.1042/BJ20061891. PMID 17313374.

[:8-20] “Cellular and systemic effects of anthrax lethal toxin and edema toxin”. Molecular Aspects of Medicine 30 (6): 439–55. (December 2009). doi:10.1016/j.mam.2009.07.003. PMC 2784088. PMID 19638283.

[:9-21] “Direct proteolytic cleavage of NLRP1B is necessary and sufficient for inflammasome activation by anthrax lethal factor”. PLOS Pathogens 9 (6): e1003452. (2013). doi:10.1371/journal.ppat.1003452. PMC 3688554. PMID 23818853.

[:10-22] “Cutting edge: resistance to Bacillus anthracis infection mediated by a lethal toxin sensitive allele of Nalp1b/Nlrp1b”. Journal of Immunology 184 (1): 17–20. (January 2010). doi:10.4049/jimmunol.0903114. PMC 2811128. PMID 19949100.

[:11-23] “Inflammasome sensor Nlrp1b-dependent resistance to anthrax is mediated by caspase-1, IL-1 signaling and neutrophil recruitment”. PLOS Pathogens 6 (12): e1001222. (December 2010). doi:10.1371/journal.ppat.1001222. PMC 3000361. PMID 21170303.

[:12-24] “Cleavage and activation of a Toll-like receptor by microbial proteases”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (12): 4968–73. (March 2011). Bibcode:2011PNAS..108.4968D. doi:10.1073/pnas.1018135108. PMC 3064367. PMID 21383168.

[:13-25] “A Plant Immune Receptor Detects Pathogen Effectors that Target WRKY Transcription Factors” (英語). Cell 161 (5): 1089–1100. (May 2015). doi:10.1016/j.cell.2015.04.024. PMID 26000484.

[:14-26] “NLRP1 inflammasome activation induces pyroptosis of hematopoietic progenitor cells” (英語). Immunity 37 (6): 1009–23. (December 2012). doi:10.1016/j.immuni.2012.08.027. PMC 4275304. PMID 23219391.