NLRP3

NLRP3
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	3QF2, 2NAQ
識別子
記号	NLRP3, AGTAVPRL, AII, AVP, C1orf7, CIAS1, CLR1.1, FCAS, FCAS1, FCU, MWS, NALP3, PYPAF1, NLR family, pyrin domain containing 3, NLR family pyrin domain containing 3, DFNA34, KEFH
外部ID	OMIM: 606416 MGI: 2653833 HomoloGene: 3600 GeneCards: NLRP3
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	1番染色体 (ヒト)
終点	247,449,108 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	11番染色体 (マウス)
終点	59,457,782 bp
RNA発現パターン
	; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• sequence-specific DNA binding; • ヌクレオチド結合; • 転写因子結合; • 血漿タンパク結合; • peptidoglycan binding; • ATP binding; • identical protein binding;
細胞の構成要素	• 細胞質; • 細胞質基質; • 細胞外領域; • 小胞体; • インフラマソーム; • 細胞核; • NLRP3 inflammasome complex; • ゴルジ膜; • ゴルジ体; • 膜;
生物学的プロセス	• 防衛反応; • detection of biotic stimulus; • NLRP3 inflammasome complex assembly; • regulation of transcription, DNA-templated; • negative regulation of acute inflammatory response; • positive regulation of interleukin-5 production; • interleukin-18 production; • 免疫系プロセス; • positive regulation of interleukin-4 production; • transcription, DNA-templated; • positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process; • positive regulation of interleukin-13 production; • positive regulation of T-helper 17 cell differentiation; • defense response to virus; • protein complex oligomerization; • positive regulation of T-helper 2 cell differentiation; • regulation of inflammatory response; • interleukin-1 beta production; • positive regulation of type 2 immune response; • 炎症反応; • negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity; • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process; • negative regulation of inflammatory response; • cellular response to lipopolysaccharide; • positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production; • シグナル伝達; • positive regulation of transcription by RNA polymerase II; • アポトーシス; • 自然免疫; • protein deubiquitination; • defense response to Gram-positive bacterium; • positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity; • cellular response to peptidoglycan; • negative regulation of NIK/NF-kappaB signaling;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	114548
	216799
	ENSG00000162711
	ENSMUSG00000032691
	Q96P20
	Q8R4B8
NM_001079821; NM_001127461; NM_001127462; NM_001243133; NM_004895;
	NM_183395
	NM_145827; NM_001359638
NP_001073289; NP_001120933; NP_001120934; NP_001230062; NP_004886;
	NP_899632
	NP_665826; NP_001346567
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

NLRP3（NLR family pyrin domain containing 3）は、ヒトでは1番染色体長腕に位置するNLRP3遺伝子にコードされるタンパク質である。以前はNALP3（NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3）、クリオピリン（cryopyrin）と呼ばれていた。

NLRP3は主にマクロファージで発現しており、インフラマソームの構成要素として、細胞外ATPや結晶性の尿酸など損傷細胞由来の産物を検出する。これらによって活性化されたNLRP3は免疫応答を開始する。NLRP3遺伝子の変異は、多くの器官特異的な自己免疫疾患と関係している。

構造

NLRP3遺伝子はパイリン（英語版）（pyrin）様タンパク質NLRP3をコードし、NLRP3タンパク質にはパイリンドメイン（英語版）（PYD）、ヌクレオチド結合部位（NBS）ドメイン、ロイシンリッチリピート（LRR）モチーフが含まれる。NLRP3はASC（英語版）（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD）のPYDと相互作用する。ASCのようにCARDドメイン（英語版）を持つタンパク質は、炎症や免疫応答に関与することが示されている。

機能

NLRP3は自然免疫系の構成要素であり、病原体関連分子パターン（PAMP）を認識するパターン認識受容体（PRR）として機能する。NLRP3はPRRのNOD様受容体サブファミリーに属し、アダプタータンパク質ASC（PYCARD）とともに、NLRP3インフラマソームと呼ばれるカスパーゼ-1活性化複合体を形成する。活性化シグナルが存在しない場合、NLRP3は細胞質基質でHsp90、SGT1（英語版）と複合体を形成した不活性状態に維持される。NLRP3インフラマソームは、損傷細胞から放出される結晶性尿酸や細胞外ATPなどのデンジャーシグナルを検知する。これらのシグナルは、Hsp90、SGT1をインフラマソーム複合体から放出し、ASCとカスパーゼ-1をリクルートする。活性化されたNLRP3インフラマソーム複合体内のカスパーゼ-1は、炎症性サイトカインであるIL-1βを活性化する。

NLRP3は、細胞膜に位置する機械受容チャネル（英語版）からのカリウムの流出による、細胞内カリウム濃度の変化によっても活性化されるようである。NLRP3は活性酸素種によっても調節されているようであるが、その正確な機構は明らかにされていない。

NLRP3は、STAT6（英語版）とSPDEF（英語版）を活性化することで肺炎球菌Streptococcus pneumoniae感染からの保護をもたらしていることが示唆されている。

病理

NLRP3遺伝子の変異はクリオピリン関連周期熱症候群（英語版）（CAPS）と呼ばれる優性遺伝自己免疫疾患群と関係している。この症候群には、家族性寒冷蕁麻疹（FCAS）、マックル-ウェルズ症候群（英語版）（MWS）、慢性乳児神経皮膚関節症候群/新生児期発症多臓器系炎症性疾患（英語版）（CINCA/NOMID）、Keratoendotheliitis fugax hereditariaが含まれる。

この遺伝子の欠陥は家族性地中海熱とも関連づけられている。さらに、NLRP3インフラマソームは痛風、出血性脳卒中、そしてアルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病などのタンパク質ミスフォールディング病で生じる神経炎症に関与している。痛風、2型糖尿病、多発性硬化症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化など多くの疾患のマウスモデルにおいて、NLRP3インフラマソームの欠失によって症状の緩和がみられることが示されている。β-ヒドロキシ酪酸はNLRP3の活性化を遮断するため、これらの疾患の多くに有効である可能性がある。

NLRP3の調節異常は発がん（英語版）とつながっている。例えば、ヒトの肝細胞癌ではNLRP3インフラマソームの全ての構成要素がダウンレギュレーションされているか完全に失われている。

阻害

NLRP3インフラマソームは、炎症を背景とするさまざまな疾患の創薬標的として注目されている。ジアリールスルフォニルウレアMCC-950は、強力かつ選択的なNLRP3阻害剤として同定されている。Nodthera社とInflazome社は、NLRP3阻害剤の第I相臨床試験を開始している。他のNLRP3アンタゴニストとしては、ダパンストリル（英語版）（OLT1177）がある。このβ-スルホニルニトリル化合物は、Olactec Theraputics社によって開発された選択的なNLRP3阻害剤である。ダパンストリルは、心不全、変形性関節症、痛風性関節炎の治療薬として臨床試験が行われている。

出典

1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000162711 - Ensembl, May 2017
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外部リンク

Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q96P20 (NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3) at the PDBe-KB.

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