SRSF1

SRSF1
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1X4A, 2M7S, 2M8D, 2O3D, 3BEG, 4C0O

識別子
記号SRSF1, ASF, SF2, SF2p33, SFRS1, SRp30a, ASF/SF2, serine/arginine-rich splicing factor 1, serine and arginine rich splicing factor 1
外部IDOMIM: 600812 MGI: 98283 HomoloGene: 31411 GeneCards: SRSF1
遺伝子の位置 (ヒト)
17番染色体 (ヒト)
染色体17番染色体 (ヒト)
17番染色体 (ヒト)
SRSF1遺伝子の位置
SRSF1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点58,000,919 bp
終点58,007,346 bp
遺伝子の位置 (マウス)
11番染色体 (マウス)
染色体11番染色体 (マウス)
11番染色体 (マウス)
SRSF1遺伝子の位置
SRSF1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点87,938,199 bp
終点87,944,581 bp
RNA発現パターン




さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能• RS domain binding
• 血漿タンパク結合
• RNA結合
• 核酸結合
• mRNA結合
• protein kinase B binding
• DNA topoisomerase binding
細胞の構成要素• 細胞質
• nuclear speck
• catalytic step 2 spliceosome
• exon-exon junction complex
• 核質
• spliceosomal complex
• エキソソーム
• 細胞核
生物学的プロセス• mRNA splicing, via spliceosome
• termination of RNA polymerase II transcription
• mRNA transport
• 心筋収縮
• mRNA processing
• in utero embryonic development
• mRNA export from nucleus
• mRNA splice site selection
• mRNA 5'-splice site recognition
• mRNA 3'-end processing
• liver regeneration
• 選択的スプライシング
• RNAスプライシング
• oligodendrocyte differentiation
• RNA export from nucleus
• positive regulation of RNA splicing
• 輸送
• regulation of alternative mRNA splicing, via spliceosome
• mRNA cis splicing, via spliceosome
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

6426

110809

Ensembl

ENSG00000136450

ENSMUSG00000018379

UniProt

Q07955,J3KSR8

Q6PDM2

RefSeq
(mRNA)

NM_001078166
NM_006924

NM_001078167
NM_173374

RefSeq
(タンパク質)

NP_001071634
NP_008855

NP_001071635
NP_775550

場所
(UCSC)		Chr 17: 58 – 58.01 MbChr 17: 87.94 – 87.94 Mb
PubMed検索
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

SRSF1（serine/arginine-rich splicing factor 1）またはASF/SF2（alternative splicing factor 1/pre-mRNA-splicing factor SF2）は、ヒトではSRSF1遺伝子にコードされるタンパク質であり、pre-mRNAスプライシングに必須の因子である。SRSF1はASF/SF2をコードする17番染色体上の遺伝子で、約33kDaのタンパク質が合成される。ASF/SF2はすべてのスプライシング反応に必要であり、選択的スプライシングにおいてスプライス部位の選択に濃度依存的な影響を与える。スプライシング過程への関与に加えて、ASF/SF2はmRNAの核外輸送や翻訳など、スプライシング後の過程も媒介する。

構造

ASF/SF2はSRタンパク質の１つであり、調節の大部分を担うアルギニン-セリンリッチ領域（RSドメイン）と、RNAや他のスプライシング因子との相互作用を担う2つのRNA認識モチーフ（RRM）、という2種類の機能的モジュールが含まれる。これらのモジュールはスプライシングにおいて、それぞれ異なる機能を担っている。

スプライシング

ASF/SF2は多くのスプライシング過程に重要な役割を果たす。ASF/SF2は5'スプライス部位の選択に必要であり、真正な（authentic）スプライス部位と隠れた（cryptic、通常用いられない）スプライス部位とを識別する。その後のpre-ｍRNAスプライシングの最初の反応段階である投げ縄（ラリアット）構造の形成の際にもASF/SF2が必要である。ASF/SF2は、5'スプライス部位へのU1 snRNPのリクルートを促進し、5'スプライス部位と3'スプライス部位を橋渡しすることでスプライシング反応を促進する。ASF/SF2は、U2 snRNPとも結合する。反応の際、ASF/SF2はイントロンの近位のスプライス部位の利用を促進し遠位のスプライス部位の利用を阻害することで、選択的スプライシングに影響を与える。ASF/SF2が選択的スプライシングに与える影響は濃度依存的であり、ASF/SF2の濃度変化は選択的スプライシングの調節機構の1つとして、産生されるアイソフォームの量に影響を与える。ASF/SF2はエクソン性スプライシングエンハンサー（exonic splicing enhancer、ESE）への直接的または間接的な結合によってこの調節を行う。

スプライシング後

eIF4Eの存在下でASF/SF2は、4E-BPの活性を抑制し翻訳調節を行う因子をリクルートすることで、リボソームが結合したmRNAの翻訳開始を促進する。ASF/SF2は核外輸送タンパク質TAPと調節された相互作用を行い、成熟mRNAの核外輸送を制御する。細胞内のASF/SF2の増加はナンセンス変異依存mRNA分解機構（NMD）の効率も向上させ、mRNAが核から細胞質へ輸送された後に起こるNMDよりも、mRNAが核から搬出される前に起こるNMDが好まれるようになる。このASF/SF2の増加によるNMDのシフトはｍRNAの最初の翻訳反応（pioneer round of translation）の全体的な促進を伴っており、初回翻訳の開始を担う複合体とASF/SF2、翻訳活性のあるリボソーム、TAPとの結合の増加がみられる。

リン酸化による調節

ASF/SF2のRSドメインのセリン残基は、SR特異的プロテインキナーゼSRPK1によってリン酸化される。SRPK1とASF/SF2の見かけ上の解離定数は 50 nMであり、著しく安定な複合体を形成する。SRPK1はASF/SF2のRSドメイン内の最大12個所のセリン残基に対し選択的なリン酸化を行い、C末端側からN末端側へ移動してゆく方向的・進行的な反応を行う。この複数個所のリン酸化によってASF/SF2は核へ移行し、スプライシングと関係した多数のタンパク質間相互作用に影響を与える。ASF/SF2による成熟mRNAの核外輸送機能はそのリン酸化状態に依存しており、ASF/SF2の脱リン酸化はTAPへの結合を促進する一方、リン酸化はASF/SF2の核スペックルへの移行を促進する。適切なスプライシングが行われるためにはリン酸化と脱リン酸化のどちらもが重要であり、逐次的なリン酸化と脱リン酸化はスプライシングの段階間の移行の標識となる。また、ASF/SF2は他のキナーゼClk/Sty1（英語版）による調節も受けており、これによって引き起こされる低リン酸化状態と高リン酸化状態はスプライシングの阻害をもたらす。

生物学的重要性

安定性と正確性

ASF/SF2はゲノムの安定性にも関与している。RNAポリメラーゼはASF/SF2を新生RNA転写産物へリクルートし、転写産物と鋳型DNAの間で形成されるRループと呼ばれる変異原性のDNA:RNAハイブリッド構造の形成を防ぐ。このように、ASF/SF2は転写自身による悪影響の可能性から細胞を保護している。また、ASF/SF2はエクソン・スキッピング（エクソンの読み飛ばし）を防ぐ機構にも関与しており、スプライシングが正確に起こるよう保証している。

発生と成長

ASF/SF2は心臓発生、胚発生、組織形成、細胞の運動性、一般的な細胞生存にも重要な役割を果たすことが示されている。

臨床的意義

SRSF1はがん原遺伝子であり、ASF/SF2は重要な細胞周期調節遺伝子やがん抑制遺伝子のスプライシングパターンを変更するがんタンパク質として機能する可能性がある。ASF/SF2はさまざまながん抑制遺伝子、キナーゼ、受容体型キナーゼ遺伝子のスプライシングを制御しており、これらのすべてから選択的スプライシングによって発がん性アイソフォームが産生される可能性がある。ASF/SF2は多くの腫瘍で過剰発現しており、がん治療の重要な標的である。

選択的スプライシング経路の変化や欠陥は、ヒトのさまざまな種類の疾患と関係している。

ASF/SF2はHIV-1の複製にも関与している。HIV-1の複製にはウイルスDNAに由来するスプライシングを受けた形態のRNAと受けていない形態のRNAとの繊細なバランスが必要であり、HIV-1の複製におけるASF/SF2の作用はHIVの治療標的となる可能性がある。また、ASF/SF2は全身性エリテマトーデスにおけるT細胞受容体の産生への関与も示唆されており、選択的スプライシングを介してT細胞受容体の特定の鎖の発現を変化させる。

相互作用

ASF/SF2は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

  1. 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000136450 - Ensembl, May 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000018379 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Human PubMed Reference:
  4. ↑ Mouse PubMed Reference:
  5. ↑ “SRSF1 serine and arginine rich splicing factor 1 [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]”. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2020年3月16日閲覧。
  6. 1 2 “Splicing factor ASF/SF2 and transcription factor PPAR-gamma cooperate to directly regulate transcription of uncoupling protein-3”. Biochemical and Biophysical Research Communications 378 (4): 877–82. (Jan 2009). doi:10.1016/j.bbrc.2008.12.009. PMID 19073146.
  7. 1 2 “Functional domains of the human splicing factor ASF/SF2”. The EMBO Journal 12 (12): 4727–37. (Dec 1993). PMC 413918. PMID 8223481.
  8. 1 2 3 4 “Inactivation of the SR protein splicing factor ASF/SF2 results in genomic instability”. Cell 122 (3): 365–78. (Aug 2005). doi:10.1016/j.cell.2005.06.008. PMID 16096057.
  9. ↑ “Chromosomal localization of mouse and human genes encoding the splicing factors ASF/SF2 (SFRS1) and SC-35 (SFRS2)”. Genomics 29 (1): 70–9. (Sep 1995). doi:10.1006/geno.1995.1216. PMID 8530103.
  10. 1 2 3 4 “The essential pre-mRNA splicing factor SF2 influences 5' splice site selection by activating proximal sites”. Cell 62 (1): 35–42. (Jul 1990). doi:10.1016/0092-8674(90)90237-9. PMID 2364434.
  11. 1 2 “The splicing factor SF2/ASF regulates translation initiation by enhancing phosphorylation of 4E-BP1”. Molecular Cell 30 (2): 179–89. (Apr 2008). doi:10.1016/j.molcel.2008.03.013. PMID 18439897.
  12. 1 2 3 4 “A sliding docking interaction is essential for sequential and processive phosphorylation of an SR protein by SRPK1”. Molecular Cell 29 (5): 563–76. (Mar 2008). doi:10.1016/j.molcel.2007.12.017. PMC 2852395. PMID 18342604.
  13. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 “Adaptable molecular interactions guide phosphorylation of the SR protein ASF/SF2 by SRPK1”. Journal of Molecular Biology 382 (4): 894–909. (Oct 2008). doi:10.1016/j.jmb.2008.07.055. PMC 2741138. PMID 18687337.
  14. ↑ “Structural and functional analysis of RNA and TAP binding to SF2/ASF”. EMBO Rep. 8 (8): 756–62. (August 2007). doi:10.1038/sj.embor.7401031. PMC 1978082. PMID 17668007.
  15. ↑ “Factors associated with a purine-rich exonic splicing enhancer sequence in Xenopus oocyte nucleus”. Biochemical and Biophysical Research Communications 359 (3): 580–5. (Aug 2007). doi:10.1016/j.bbrc.2007.05.144. PMID 17548051.
  16. 1 2 “Characterization of regulatory intronic and exonic sequences involved in alternative splicing of scavenger receptor class B gene”. Biochemical and Biophysical Research Communications 372 (1): 173–8. (Jul 2008). doi:10.1016/j.bbrc.2008.05.007. PMID 18477479.
  17. ↑ “General and specific functions of exonic splicing silencers in splicing control”. Molecular Cell 23 (1): 61–70. (Jul 2006). doi:10.1016/j.molcel.2006.05.018. PMC 1839040. PMID 16797197.
  18. 1 2 3 “Ordered multi-site phosphorylation of the splicing factor ASF/SF2 by SRPK1”. Journal of Molecular Biology 376 (1): 55–68. (Feb 2008). doi:10.1016/j.jmb.2007.08.029. PMID 18155240.
  19. 1 2 “Efficiency of the pioneer round of translation affects the cellular site of nonsense-mediated mRNA decay”. Molecular Cell 29 (2): 255–62. (Feb 2008). doi:10.1016/j.molcel.2007.12.009. PMID 18243119.
  20. ↑ “Both phosphorylation and dephosphorylation of ASF/SF2 are required for pre-mRNA splicing in vitro”. RNA 3 (12): 1456–67. (Dec 1997). PMC 1369586. PMID 9404896.
  21. ↑ “Cell motility is controlled by SF2/ASF through alternative splicing of the Ron protooncogene”. Molecular Cell 20 (6): 881–90. (Dec 2005). doi:10.1016/j.molcel.2005.10.026. PMID 16364913.
  22. ↑ “Dephosphorylation-dependent sorting of SR splicing factors during mRNP maturation”. Molecular Cell 20 (3): 413–25. (Nov 2005). doi:10.1016/j.molcel.2005.09.015. PMID 16285923.
  23. ↑ “The gene encoding the splicing factor SF2/ASF is a proto-oncogene”. Nature Structural & Molecular Biology 14 (3): 185–93. (Mar 2007). doi:10.1038/nsmb1209. PMC 4595851. PMID 17310252.
  24. ↑ “Increased expression of splicing factor SRp20 mRNA in bipolar disorder patients”. Journal of Affective Disorders 110 (1–2): 62–9. (Sep 2008). doi:10.1016/j.jad.2008.01.003. PMID 18281098.
  25. ↑ “SF2/ASF binds to a splicing enhancer in the third HIV-1 tat exon and stimulates U2AF binding independently of the RS domain”. Journal of Molecular Biology 312 (4): 649–62. (Sep 2001). doi:10.1006/jmbi.2001.4971. PMID 11575921.
  26. ↑ “Alternative splicing factor/splicing factor 2 (ASF/SF2) regulates the expression of T cell receptor ζ chain”. Clinical Immunology 127: S95. (2008). doi:10.1016/j.clim.2008.03.266.
  27. ↑ “Splicing factor SF2/ASF rescues IL-2 production in T cells from systemic lupus erythematosus patients by activating IL-2 transcription”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 (5): 1845–50. (Jan 2013). doi:10.1073/pnas.1214207110. PMC 3562779. PMID 23319613.
  28. ↑ “Functional analysis of the human CDC5L complex and identification of its components by mass spectrometry”. The EMBO Journal 19 (23): 6569–81. (Dec 2000). doi:10.1093/emboj/19.23.6569. PMC 305846. PMID 11101529.
  29. ↑ “SRPK1 and Clk/Sty protein kinases show distinct substrate specificities for serine/arginine-rich splicing factors”. The Journal of Biological Chemistry 271 (40): 24569–75. (Oct 1996). doi:10.1074/jbc.271.40.24569. PMID 8798720.
  30. 1 2 3 “Effect of cisplatin treatment on speckled distribution of a serine/arginine-rich nuclear protein CROP/Luc7A”. Biochemical and Biophysical Research Communications 301 (2): 324–9. (Feb 2003). doi:10.1016/s0006-291x(02)03017-6. PMID 12565863.
  31. ↑ “A novel transcriptional coactivator, p52, functionally interacts with the essential splicing factor ASF/SF2”. Molecular Cell 2 (6): 751–9. (Dec 1998). doi:10.1016/s1097-2765(00)80290-7. PMID 9885563.
  32. 1 2 “Functional properties of p54, a novel SR protein active in constitutive and alternative splicing”. Molecular and Cellular Biology 16 (10): 5400–8. (Oct 1996). doi:10.1128/MCB.16.10.5400. PMC 231539. PMID 8816452.
  33. ↑ “Structurally unique yeast and mammalian serine-arginine protein kinases catalyze evolutionarily conserved phosphorylation reactions”. The Journal of Biological Chemistry 282 (32): 23036–43. (Aug 2007). doi:10.1074/jbc.M611305200. PMID 17517895.
  34. 1 2 “SRPK2: a differentially expressed SR protein-specific kinase involved in mediating the interaction and localization of pre-mRNA splicing factors in mammalian cells”. The Journal of Cell Biology 140 (4): 737–50. (Feb 1998). doi:10.1083/jcb.140.4.737. PMC 2141757. PMID 9472028.
  35. 1 2 “The subcellular localization of SF2/ASF is regulated by direct interaction with SR protein kinases (SRPKs)”. The Journal of Biological Chemistry 274 (16): 11125–31. (Apr 1999). doi:10.1074/jbc.274.16.11125. PMID 10196197.
  36. ↑ “Interaction between the N-terminal domain of human DNA topoisomerase I and the arginine-serine domain of its substrate determines phosphorylation of SF2/ASF splicing factor”. Nucleic Acids Research 26 (12): 2955–62. (Jun 1998). doi:10.1093/nar/26.12.2955. PMC 147637. PMID 9611241.
  37. ↑ “The RNA splicing factor ASF/SF2 inhibits human topoisomerase I mediated DNA relaxation”. Journal of Molecular Biology 322 (4): 677–86. (Sep 2002). doi:10.1016/s0022-2836(02)00815-x. PMID 12270705.
  38. 1 2 “Phosphorylation-dephosphorylation differentially affects activities of splicing factor ASF/SF2”. The EMBO Journal 17 (21): 6359–67. (Nov 1998). doi:10.1093/emboj/17.21.6359. PMC 1170960. PMID 9799243.
  39. ↑ “A serine/arginine-rich domain in the human U1 70k protein is necessary and sufficient for ASF/SF2 binding”. The Journal of Biological Chemistry 273 (32): 20629–35. (Aug 1998). doi:10.1074/jbc.273.32.20629. PMID 9685421.