SaRNA

低分子活性化RNA（ていぶんしかっせいかRNA、small activating RNA、saRNA）は低分子二本鎖RNA（dsRNA）であり、遺伝子プロモーターを標的として、RNA活性化（RNAa）として知られているプロセスで転写遺伝子の活性化を誘導する。

低分子干渉RNA（siRNA）やマイクロRNA（miRNA）などの低分子dsRNAは、RNA干渉（RNAi）として知られる進化的に保存された機構を誘発することが知られている。RNAiは、クロマチンの再構築により転写を抑制したり、相補的mRNAを分解したり、タンパク質の翻訳を阻害することで、常に遺伝子サイレンシングを引き起こす。その後で、dsRNAは転写を活性化する作用もあることがわかり、saRNAと呼ばれるようになった。saRNAは、遺伝子のプロモーター内の選択された配列を標的とすることで、転写／エピジェネティックなレベルで標的遺伝子の発現を誘導する。

saRNAは、通常21ヌクレオチド長で、各鎖の3'末端に2ヌクレオチドのオーバーハングがあり、典型的なsiRNAと同じ構造をしている。目的の遺伝子を活性化できるsaRNAを特定するためには、1〜2 kbのプロモーター領域内に一定のルールに基づいていくつかのsaRNAを設計し、培養細胞でテストする必要がある。いくつかの報告では、saRNAは、タンパク質コーディング遺伝子のプロモーター配列と重複する非コーディング転写物を標的とするように設計されている。化学合成されたsaRNAと、短ヘアピンRNA（shRNA）として発現されたsaRNAの両方が、in vitroおよびin vivo実験で用いられている。

saRNAのオンラインリソースが開発され公開されている。

saRNAの治療への利用が提案されている。それらは、膀胱がん、肝発がん、膵臓がん、勃起不全などの動物モデルでテストされている。

2016年には、進行性肝臓がん患者を対象とした第I相臨床試験が、saRNA医薬品MTL-CEBPAを対象に開始された。2021年の完了を目指している。

脚注

  1. ↑ Li, Long-Cheng; Okino, Steven T.; Zhao, Hong; Pookot, Deepa; Place, Robert F.; Urakami, Shinji; Enokida, Hideki; Dahiya, Rajvir (2006-11-14). “Small dsRNAs induce transcriptional activation in human cells”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (46): 17337–17342. Bibcode:2006PNAS..10317337L. doi:10.1073/pnas.0607015103. ISSN 0027-8424. PMC 1859931. PMID 17085592.
  2. ↑ Janowski, Bethany A.; Younger, Scott T.; Hardy, Daniel B.; Ram, Rosalyn; Huffman, Kenneth E.; Corey, David R. (2007-03-01). “Activating gene expression in mammalian cells with promoter-targeted duplex RNAs”. Nature Chemical Biology 3 (3): 166–173. doi:10.1038/nchembio860. ISSN 1552-4450. PMID 17259978.
  3. ↑ Huang, Vera; Qin, Yi; Wang, Ji; Wang, Xiaoling; Place, Robert F.; Lin, Guiting; Lue, Tom F.; Li, Long-Cheng (2010-01-01). “RNAa is conserved in mammalian cells”. PLOS ONE 5 (1): e8848. Bibcode:2010PLoSO...5.8848H. doi:10.1371/journal.pone.0008848. ISSN 1932-6203. PMC 2809750. PMID 20107511.
  4. ↑ Wang, Ji; Place, Robert F.; Portnoy, Victoria; Huang, Vera; Kang, Moo Rim; Kosaka, Mika; Ho, Maurice Kwok Chung; Li, Long-Cheng (2015-03-11). “Inducing gene expression by targeting promoter sequences using small activating RNAs”. Journal of Biological Methods 2 (1): 14. doi:10.14440/jbm.2015.39. ISSN 2326-9901. PMC 4379447. PMID 25839046.
  5. ↑ Voutila, Jon; Sætrom, Pål; Mintz, Paul; Sun, Guihua; Alluin, Jessica; Rossi, John J; Habib, Nagy A; Kasahara, Noriyuki (2012-08-01). “Gene Expression Profile Changes After Short-activating RNA-mediated Induction of Endogenous Pluripotency Factors in Human Mesenchymal Stem Cells”. Molecular Therapy: Nucleic Acids 1 (8): e35. doi:10.1038/mtna.2012.20. ISSN 2162-2531. PMC 3437803. PMID 23344177.
  6. ↑ Matsui, Masayuki; Chu, Yongjun; Zhang, Huiying; Gagnon, Keith T.; Shaikh, Sarfraz; Kuchimanchi, Satya; Manoharan, Muthiah; Corey, David R. et al. (2013-12-01). “Promoter RNA links transcriptional regulation of inflammatory pathway genes”. Nucleic Acids Research 41 (22): 10086–10109. doi:10.1093/nar/gkt777. ISSN 1362-4962. PMC 3905862. PMID 23999091.
  7. ↑ Dar, Showkat Ahmad; Kumar, Manoj (July 2018). “saRNAdb: Resource of Small Activating RNAs for Up-regulating the Gene Expression”. Journal of Molecular Biology 430 (15): 2212–2218. doi:10.1016/j.jmb.2018.03.023. PMID 29625201.
  8. ↑ Kang, Moo Rim; Yang, Glen; Place, Robert F.; Charisse, Klaus; Epstein-Barash, Hila; Manoharan, Muthiah; Li, Long-Cheng (2012-10-01). “Intravesical delivery of small activating RNA formulated into lipid nanoparticles inhibits orthotopic bladder tumor growth”. Cancer Research 72 (19): 5069–5079. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1871. ISSN 1538-7445. PMID 22869584.
  9. ↑ Reebye, Vikash; Sætrom, Pål; Mintz, Paul J.; Huang, Kai-Wen; Swiderski, Piotr; Peng, Ling; Liu, Cheng; Liu, Xiaoxuan et al. (2014-01-01). “Novel RNA oligonucleotide improves liver function and inhibits liver carcinogenesis in vivo”. Hepatology 59 (1): 216–227. doi:10.1002/hep.26669. ISSN 1527-3350. PMC 4655108. PMID 23929703.
  10. ↑ Huan, Hongbo; Wen, Xudong; Chen, Xuejiao; Wu, Lili; Liu, Weihui; Habib, Nagy A.; Bie, Ping; Xia, Feng (2016-01-01). “C/EBPα Short-Activating RNA Suppresses Metastasis of Hepatocellular Carcinoma through Inhibiting EGFR/β-Catenin Signaling Mediated EMT”. PLOS ONE 11 (4): e0153117. Bibcode:2016PLoSO..1153117H. doi:10.1371/journal.pone.0153117. ISSN 1932-6203. PMC 4822802. PMID 27050434.
  11. ↑ Yoon, Sorah; Huang, Kai-Wen; Reebye, Vikash; Mintz, Paul; Tien, Yu-Wen; Lai, Hong-Shiee; Sætrom, Pål; Reccia, Isabella et al. (2016-03-17). “Targeted Delivery of C/EBPα -saRNA by Pancreatic Ductal Adenocarcinoma-specific RNA Aptamers Inhibits Tumor Growth In Vivo”. Molecular Therapy 24 (6): 1106–16. doi:10.1038/mt.2016.60. ISSN 1525-0024. PMC 4923325. PMID 26983359.
  12. ↑ Wang, Tao; Li, Mingchao; Yuan, Huixin; Zhan, Yin; Xu, Hua; Wang, Shaogang; Yang, Weiming; Liu, Jihong et al. (2013-08-01). “saRNA guided iNOS up-regulation improves erectile function of diabetic rats”. The Journal of Urology 190 (2): 790–798. doi:10.1016/j.juro.2013.03.043. ISSN 1527-3792. PMID 23523927.
  13. ↑ “First-in-Human Safety and Tolerability Study of MTL-CEBPA in Patients With Advanced Liver Cancer - Full Text View - ClinicalTrials.gov”. clinicaltrials.gov. 2016年6月12日閲覧。
  14. ↑ Sarkar, Debashis; Plummer, Ruth; Meyer, Tim; Sodergren, Mikael H.; and 32 further, co-authors (2020). “MTL-CEBPA, a Small Activating RNA Therapeutic Upregulating C/EBP-α, in Patients with Advanced Liver Cancer: A First-in-Human, Multicenter, Open-Label, Phase I Trial”. Clinical Cancer Research 26 (15): 3936–3946. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-0414. PMID 32357963 2021年1月29日閲覧。.

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