Basisprincipes van celsignalering; binding van een signaalmolecuul aan een membraanreceptor en activatie van intracellulaire signaaleiwitten
Cellulaire signaaloverdracht, ook wel celsignalering (Engels: cell signaling), is een fundamenteel levensproces waarmee lichaamscellen informatie uit hun omgeving waarnemen en hierop reageren. Cellen kunnen prikkels uit hun omgeving registeren, verwerken en omzetten in een biologische respons. Communicatie tussen cellen is van groot belang voor levensfuncties als groei, celdifferentiatie, stofwisseling, celdood en de werking van het immuunsysteem.
Signaaloverdracht is een belangrijk onderzoeksthema in de celbiologie. De mechanismen liggen niet alleen ten grondslag aan de normale celfunctie, maar ook aan het ontstaan van ziekten. Ontregeling of overactivatie van signaalroutes kan leiden tot kanker, auto-immuunziekten, ontwikkelingsstoornissen of neurodegeneratieve aandoeningen. Inzicht in de mechanismen van celsignalering is de basis voor het ontwikkelen van veel gerichte therapieën en geneesmiddelen.
Algemene principes
Elke levende cel, van de eenvoudige bacterie tot de ingewikkelde eukaryotische cel, houdt zijn intracellulaire en extracellulaire omgeving nauwlettend in de gaten, verwerkt de informatie die binnenkomt en reageert op gepaste wijze. Eencellige organismen passen hun stofwisseling bijvoorbeeld snel aan wanneer niveaus van voedingsstoffen veranderen. De cellen van meercellige organismen, zoals planten en dieren, zijn gevoelig voor talloze interne en extracellulaire signalen die groei, differentiatie en beweging in een weefsel reguleren.
De grondslagen van cellulaire signalerings- en communicatieprocessen worden grotendeels gevormd door eiwitten die signaalmoleculen aanvoelen en verwerken. Tijdens de doorgifte (transductie) van het signaal binnen een cel, dat meestal van eiwit op eiwit overgaat, wordt het signaal vaak gemoduleerd (versterkt of gelokaliseerd) en omgezet in andere signalen om een duidelijk einddoelwit te bereiken en juiste respons op te roepen.
Signalen en responsen
Communicatie tussen cellen in meercellige organismen vindt voornamelijk plaats via extracellulaire signaalmoleculen. Sommige opereren over lange afstand, anderen gaan direct over op buurcellen. Het ontvangen van signalen gebeurt via receptoren: dit zijn eiwitten die een kleiner molecuul, het zogenoemde ligand, binden. Wanneer een ligand aan een receptor bindt, wordt deze geactiveerd en ontstaat een intracellulaire signaaltransductieketen waarin verschillende signaaleiwitten elkaar achtereenvolgens activeren en het signaal doorgeven aan een doelwit, het effectoreiwit. De effectoreiwitten veroorzaken vervolgens een verandering in het gedrag van de cel of de hele celfysiologie: de biologische respons. Effectoreiwitten kunnen transcriptie-regulerende eiwitten, ionkanalen, stofwisselingsenzymen of cytoskelet-onderdelen zijn.
cAMP en cGMP zijn kleine intracellulaire signaalmoleculen, zogenaamde second messengers.
Dierlijke cellen communiceren met elkaar door middel van verschillende typen extracellulaire signaalmoleculen: eiwitten, peptiden, aminozuren, nucleotiden, steroïden, vetzuurderivaten en zelfs opgeloste gassen zoals NO. De bindingsplaats van een receptor is zo gevormd dat die in principe alleen het signaalmolecuul in kwestie kan herkennen. De meeste signaalmoleculen zijn aanwezig in lage concentraties (veelal <10–8 M) en hun receptoren binden hen met hoge affiniteit (Kd <10–8 M).
De meeste receptoren zijn transmembraaneiwitten, met een ontvangend extracellulair domein en een signalerend intracellulair domein. Sommige receptoren bevinden zich in het cytosol; het signaalmolecuul moet in dergelijke gevallen klein en hydrofoob genoeg zijn om het plasmamembraan te passeren. Steroïdhormonen zijn een bekend voorbeeld van dergelijke signaalmoleculen.
Typen membraanreceptoren
Receptoren kunnen globaal onderverdeeld worden in drie klassen, die van elkaar verschillen op basis van het transductiemechanisme.
Ionkanaal-gekoppelde receptoren
Ionkanaal-gekoppelde receptoren, ook wel ionotrope receptoren genoemd, zijn vooral betrokken bij de snelle synaptische overdracht tussen zenuwcellen en andere elektrochemisch prikkelbare lichaamscellen. De ionkanalen worden na stimulatie kortstondig geopend, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en de postsynaptische cel de stimulus kan ontvangen. In het geval van zenuwcellen springen de kanalen open na binding van bepaalde neurotransmitters. Ionotrope receptoren zijn een centraal thema in de neurofysiologie.
G-proteïnegekoppelde receptoren
Ruimtelijk model van een GPCR (een acetylcholinereceptor), met het G-proteïne intracellulair gebonden
G-proteïnegekoppelde receptoren (GPCR's) reguleren meestal de activiteit van een apart membraangebonden doeleiwit, zoals een enzym of ionkanaal. Een geassocieerd G-proteïne vormt de schakel tussen de geactiveerde receptor en het doeleiwit. Het doeleiwit kan op zijn beurt weer andere intracellulaire signaaleiwitten activeren (indien het een enzym is) of de membraanpermeabiliteit veranderen (indien het een ionkanaal is). Signaaltransductie via deze receptoren is cruciaal voor verschillende menselijke ziekten en het onderzoek ernaar heeft al verschillende Nobelprijzen opgeleverd.
Enzymgekoppelde receptoren
Enzymgekoppelde receptoren zijn meestal eenvoudige transmembraaneiwitten met hun katalytische (of enzymbindende) domein aan de intracellulaire zijde. Ze fungeren ofwel direct als een enzym, of ze activeren andere enzymen waarmee ze zich associëren. Enzymgekoppelde receptoren variëren enorm in structuur, maar veruit de meeste zijn eiwitkinases of associëren zich met kinases, die andere eiwitten fosforyleren om hen te activeren.
De belangrijkste typen enzymgekoppelde receptoren zijn receptor-tyrosinekinases (onder meer de insulinereceptor en diverse receptoren voor groeifactoren en cytokinen), de JAK-receptoren (Janus-kinases), en de receptor-serine/threoninekinase (zoals de TGF-β-receptor). Deze receptoren zijn verschillend in structuur, maar werken meestal via sterke fosforyleringscascades die leiden tot langdurige responsen, vaak via regulatie van genexpressie.
Evolutie
De fundamenten van signaaltransductie en celcommunicatie zijn in de evolutie van eukaryoten opvallend geconserveerd gebleven. In gistcellen zijn bijvoorbeeld veel basale componenten van de signaalmachinerie, zoals kinases en GTP-bindende eiwitten, functioneel gezien identiek aan die in zoogdieren. Als gevolg van genduplicaties zijn de signaalsystemen in dieren echter complexer geworden; in het menselijk genoom zijn er bijvoorbeeld ruim 1500 genen die voor receptoreiwitten coderen en door alternatieve splicing en posttranslationele modificaties is het totale aantal receptoren nog veel groter.
↑(en) Marks F, Klingmüller U, Müller-Decker K.(2017).Cellular Signal Processing, 2nd. Garland Science,pp. 27–50.ISBN 978-0-8153-4534-3.
↑(en) Müller P, Schier AF.(2011).Extracellular Movement of Signaling Molecules. Developmental Cell21(1): 145-158. DOI: 10.1016/j.devcel.2011.06.001.
↑(en) Liu S, Anderson PJ, Rajagopal S, Lefkowitz RJ, Rockman HA.(2024).G Protein-Coupled Receptors: A Century of Research and Discovery. Circulation Research135(1): 174-197. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.124.323067.
