Messenger-RNA

In de celkern wordt genetische informatie van het DNA overgeschreven naar messenger-RNA (mRNA). Het mRNA gaat het cytoplasma in wordt daar gebruikt voor de eiwitsynthese

Messenger-RNA (mRNA), soms ook boodschapper-RNA genoemd, is een enkelstrengs ribonucleïnezuur (RNA) dat genetische informatie overbrengt van het DNA naar de ribosomen, waar deze informatie wordt gebruikt voor de aanmaak van eiwitten. Het speelt daarmee een centrale rol in de genexpressie.

Messenger-RNA wordt gevormd tijdens een proces genaamd transcriptie, waar een deel van de DNA-sequentie wordt overgeschreven naar een RNA-molecuul. Bij eukaryoten vind de transcriptie plaats in de celkern. Het mRNA wordt binnen de kern op verwerkt en gemodificeerd (RNA-processing), en vervolgens naar het cytoplasma getransporteerd. Daar lezen ribosomen de nucleotidevolgorde van het mRNA af en vertalen dit naar een specifieke volgorde van aminozuren, de zogeheten translatie.

In tegenstelling tot DNA is mRNA relatief kortlevend. De hoeveelheid mRNA die van een bepaald gen aanwezig is, wordt voortdurend gereguleerd en bepaalt mede hoeveel van het betreffende eiwit een cel kan produceren. Synthetisch mRNA wordt toegepast in de medische biotechnologie, onder andere in mRNA-vaccins, waarbij cellen tijdelijk worden aangezet tot de productie van specifieke eiwitten.

Vorming

De vorming van messenger-RNA is de eerste stap in het omzetten van genetische informatie in eiwitten. Een stukje DNA wordt overgeschreven naar een RNA-molecuul, dat vervolgens als instructie dient voor de eiwitsynthese. Hoewel dit fundamentele principe bij vrijwel alle organismen hetzelfde is, bestaan er belangrijke verschillen in de manier waarop mRNA wordt aangemaakt, verwerkt en gebruikt.

Transcriptie

De transcriptie van DNA (blauw) naar mRNA (groen). Het enzym RNA-polymerase schuift langs de DNA-keten en zorgt voor polymerisatie van de nucleotiden op basis van de complementaire matrijsstreng.
De transcriptie van DNA (blauw) naar mRNA (groen). Het enzym RNA-polymerase schuift langs de DNA-keten en zorgt voor polymerisatie van de nucleotiden op basis van de complementaire matrijsstreng.

Transcriptie is het proces waarbij genetische informatie uit het DNA wordt overgeschreven naar RNA door het enzym RNA-polymerase. Het enzym bindt zich aan een specifieke DNA-sequentie, de promotor, en gebruikt een van de twee DNA-strengen als matrijs om een complementaire RNA-streng te synthetiseren.

Bij eukaryoten vindt transcriptie plaats in de celkern. Het eerste RNA-product wordt pre-mRNA (precursor-RNA) genoemd en moet doorgaans nog verschillende bewerkingsstappen ondergaan voordat het als functioneel mRNA kan dienen. Deze stappen, processing, zijn het aanbrengen van een korte beschermende sequentie aan het 5'-uiteinde (5'-cap), het verwijderen van niet-coderende introns door middel van splicing en het toevoegen van een poly(A)-staart aan het 3'-uiteinde (polyadenylatie).

Uracil in plaats van thymine

Een belangrijk verschil tussen DNA en RNA is dat DNA de stikstofbase thymine (T) bevat, terwijl RNA in plaats daarvan uracil (U) gebruikt. Tijdens de transcriptie bouwt RNA-polymerase uracil in tegenover adenine (A) in de DNA-matrijsstreng. Hierdoor bevat het gevormde RNA uracil op de posities waar de coderende DNA-streng thymine bevat.

Een veelgenoemde verklaring voor het gebruik van thymine als standaardbase in DNA houdt verband met het herstel van DNA-schade. De stikstofbase cytosine kan door spontane deaminering worden omgezet in uracil. Omdat uracil normaal gesproken niet in DNA voorkomt, kunnen DNA-herstelmechanismen deze base herkennen als een mogelijke beschadiging en verwijderen.

Structuur

Messenger-RNA is een enkelstrengs nucleïnezuur, bestaande uit een volgorde van nucleotiden (bij de mens vaak vele duizenden). De nucleotidevolgorde bevat de genetische informatie voor de aanmaak van een eiwit, maar omvat daarnaast verschillende niet-coderende gebieden die de verwerking, stabiliteit en translatie van het mRNA reguleren.

Coderende sequentie

De coderende regio is het gedeelte dat de aminozuurvolgorde van een eiwit bepaalt. De sequentie begint doorgaans met het startcodon AUG en eindigt met een stopcodon (UAA, UAG of UGA). Daartussen wordt de nucleotidevolgorde afgelezen in groepjes van drie opeenvolgende nucleotiden, de zogeheten codons. Binnen de coderende regio kunnen complementaire nucleotiden onderling basenparen vormen, waardoor lokale secundaire structuren ontstaan. Deze kunnen de stabiliteit en afbraak van het mRNA beïnvloeden, evenals de efficiëntie waarmee het door ribosomen wordt vertaald.

Ongetransleerde regio's

Aan weerszijden de coderende sequentie liggen de ongetransleerde regio's (UTR's), van het Engelse untranslated region. Deze regio's worden samen met coderende deel overgeschreven, ze maken dus deel uit van de exonen, maar ze worden niet getransleerd. Men onderscheidt de 5'-UTR (vóór het startcodon) en de 3'-UTR (na het stopcodon). Deze gebieden spelen een rol bij de stabiliteit, lokalisatie en translatie-efficiëntie van het mRNA. De lengte van de UTRs kunnen sterk verschillen tussen genen.

De 5'-UTR is van belang bij de initiatie van de translatie, onder meer doordat de nucleotidesequentie en eventuele secundaire RNA-structuren de interacties van ribosomen met het mRNA kunnen beïnvloeden. De 3'-UTR bevat onder andere bindingsplaatsen voor regulerende eiwitten en microRNA.

De structuur van een volledig verwerkt mRNA-molecuul in eukaryoten. Het molecuul bestaat uit een 5'-cap, een ongetransleerde regio (5'-UTR), een coderende sequentie, een andere ongetransleerde regio (3'-UTR) en een poly(A)-staart.

Gebruik als vaccin

Zowel het COVID-19-vaccin van Moderna als BNT162b2 van de Duits-Amerikaanse tandem Pfizer-BioNTech zijn gebaseerd op een stuk messenger-RNA dat in de cellen van de mens de eiwitten aanmaakt van virusuitsteeksels. Deze komen dan aan de buitenkant van de cellen te staan. Deze lichaamsvreemde eiwitten activeren het immuunsysteem. Het messenger-RNA is zeer kwetsbaar en wordt ingepakt in een liposoom, tot het mRNA de cel binnendringt.

Zie ook