Nitazenen

Nitazenen of benzimidazole opioïden zijn een klasse van synthetische opioïden met een ongebruikelijke structuur op basis van een benzimidazool. Nitazenen kunnen de gezondheid ernstig schaden en zijn vaak zeer verslavend, verschillende van deze stoffen staan op lijst 1 van de Opiumwet en worden daarom tot de harddrugs gerekend.

Geschiedenis en ontwikkeling

De stoffen werden voor het eerst gesynthetiseerd in de jaren 1950 door CIBA Pharmaceuticals als potentiële pijnstillers. Sindsdien zijn er verschillende stoffen in deze klasse geïdentificeerd, waarvan etonitazeen de bekendste is. Net als andere synthetische opioïden binden nitazenen zich aan de mu-opioïde receptor en zijn ze vaak honderden malen krachtiger dan morfine. Hoewel verschillende stoffen in deze klasse toepassingen hebben gevonden in onderzoek, zijn ze nooit in de klinische geneeskunde gebruikt vanwege hun te grote risico op ademhalingsdepressie en overlijden.

Opkomende drug

Begin jaren 2020 werden de stoffen erkend als een opkomende drug. Isotonitazeen werd voor het eerst geïdentificeerd in monsters van illegale narcotica en werd in verband gebracht met sterfgevallen door overdosis van opioïden in Europa, Canada en de Verenigde Staten sinds 2019. Eerder bekende nitazeen-analogen zoals metonitazeen en butonitazeen, evenals nieuwe nitazenen die nog niet eerder in de wetenschappelijke of octrooiliteratuur waren beschreven, zijn sindsdien gevonden in toxicologische monsters tijdens forensisch onderzoek. Nitazeen-analogen zijn aangetroffen in pillen die in het Verenigd Koninkrijk en Nieuw-Zeeland worden verkocht als andere medicijnen, zoals benzodiazepinen.

Misbruik

In het Verenigd Koninkrijk is het misbruik van nitazeen-analogen in 2023 naar voren gekomen als een belangrijke doodsoorzaak door drugsoverdosis, waarbij het in verband werd gebracht met 54 sterfgevallen over een periode van zes maanden. De meeste sterfgevallen vonden plaats buiten Londen. Vermoed wordt dat de stoffen per post werden geleverd vanuit laboratoria in China. Sommige sterfgevallen worden in verband gebracht met de verkeerde etikettering van nitazenen als fentanyl. Hoewel verbindingen uit deze klasse soms ten onrechte worden aangeduid als "nitazeen", is de ongesubstitueerde verbinding nitazeen zelf van relatief lage potentie en niet gerapporteerd als een designer drug. De meeste gevallen van misbruik en overdosering in verband worden gebracht met krachtigere derivaten zoals metonitazeen, protonitazeen, isotonitazeen, etonitazepyn en etodesnitazeen. In de loop van 2025 kwamen er ook in Nederland tientallen sterfgevallen of bijna sterfgevallen voor als gevolg van als oxycodon gelabelde pillen. Die waren online gekocht als designerdrug en bevatten nitazenen.

Structuur-activiteitsrelatie

De structuur-activiteitsrelatie van de geneesmiddelenklasse is in redelijke mate onderzocht. Het optimale substitutiepatroon is vrij nauwkeurig gedefinieerd (d.w.z. N,N-di-ethyl op de amine, 4-ethoxy op de benzylring en 5-nitro op de benzimidazolring), maar zelfs derivaten die slechts enkele van deze kenmerken bevatten, zijn nog steeds krachtige opioïden. Als een methyl- of carboxamidegroep aan het alfa-koolstofatoom van de benzylgroep wordt toegevoegd, of als de benzylgroep wordt vervangen door 2-fenylethyl, worden verbindingen met een vergelijkbare activiteit verkregen. Relatieve analgetische activiteitswaarden zijn afgeleid van testen op muizen en kunnen niet direct naar mensen worden geëxtrapoleerd, hoewel dezelfde algemene activiteitstrends van toepassing zijn.

Uit een publicatie in 2019 bleek dat de mogelijkheid bestaat dat de eerder veronderstelde bindingspositie van de benzimidazoolklasse, die fungeert als een semi-rigide fentanylanaloog, onjuist is. Op basis van een grootschalige analyse van bekende opioïde receptorliganden werd via handmatige overlaying en uitlijning een template gecreëerd, waarmee verschillende mu-specifieke gebieden binnen de receptor werden geïdentificeerd. Uit deze analyse blijkt dat etonitazeen meer overeenkomt met een andere, afzonderlijke mu-specifieke regio, en slechts een klein gebied gemeen heeft met de fentanylklasse.

Lijst van nitazenen

Chemische structuur	Stofnaam	Ring substitutie	Potentie (morfine=1)	PubChem	CAS
	Desnitazeen (1-diethylaminoethyl-2-benzyl-benzimidazool)	H	0,1	28787	17817-67-3
	Metodesnitazeen (Metazeen)	4-methoxy	1	26412	14030-77-4 1071546-40-1 (HCl)
	Metodesnitazepyne	4-methoxy
	Etodesnitazeen (Etazeen)	4-ethoxy	70	149797386	14030-76-3
	Etodesnitazepyne	4-ethoxy	20	162623599
	Etodesnitazepipne	4-ethoxy	10	162623611	102762-98-1
	Protodesnitazeen	4-(n-propoxy)	10	157010653	805212-21-9
	Isotodesnitazeen	4-isopropoxy	~75	162623708	2732926-27-9
	Nitazeen	H	2	15327524	14030-71-8
	Metametonitazeen	3-methoxy	2
	Metonitazeen	4-methoxy	100	53316366	14680-51-4
	Metonitazepyne	4-methoxy
	Metonitazepipne	4-methoxy
	N-Desethylmetonitazeen	4-methoxy
	Metomethazeen	4-methoxy
	Dimetonitazeen	3,4-dimethoxy	10	162623836	95809-33-9
	α-methyl-metonitazeen	4-methoxy	50	162625089	806634-80-0
	Metonitazeen fenethyl homoloog (Ethyleen-metonitazeen)	4-methoxy	50
	Etonitazeen	4-ethoxy	1000-1500	13493	911-65-9
	O-Desethyl-etonitazeen	4-hydroxy	1	156588969	94758-81-3
	N-Desethyletonitazeen (NDE)	4-ethoxy	1000/1500-2000	162623580	2732926-26-8
	Etonitazeen 5-amino metaboliet	4-ethoxy	2	13408927
	Etomethazeen	4-ethoxy	20	168310446	95293-25-7
	Etonitazeen 5-trifluoromethyl analoog (Etotriflazeen)	4-ethoxy		21815908
	Etonitazeen 5-cyano analoog (Etocyanazeen)	4-ethoxy		27268	15419-87-1
	Etonitazene 5-acetyl analogue (Etoacetazeen)	4-ethoxy		25957	13406-60-5
	Etonitazeen 5,6-dichloro analoog (Etodicloazeen)	4-ethoxy
	Etonitazeen N,N-dimethyl analoog	4-ethoxy	20	67089584	714190-52-0
	Etonitazepyne	4-ethoxy	180-190	155804760	2785346-75-8
	Etonitazepipne	4-ethoxy	190	162623834	734496-28-7
	Etonitazeen morfoline analoog	4-ethoxy	2	162623685	805958-08-1
	Etonitazeen 6-nitro isomeer (iso-etonitazeen)	4-ethoxy	20	59799752	114160-61-1
	Protonitazeen	4-(n-propoxy)	200	156589001	119276-01-6 95958-84-2
	Protonitazepyne	4-(n-propoxy)	180-190	168322728
	Protonitazepipne	4-(n-propoxy)
	N-Desethylprotonitazeen	4-(n-propoxy)
	Isotonitazeen	4-isopropoxy	500	145721979	14188-81-9
	Isotonitazepyne	4-isopropoxy		168322631
	N-Desethylisotonitazeen	4-isopropoxy	1000-2000	162623899	2732926-24-6
	Butonitazeen	4-butoxy	5	156588955	95810-54-1
	Isobutonitazeen	4-isobutoxy
	Secbutonitazeen	4-secbutoxy
	Etoetonitazeen	4-ethoxyethoxy	50	162623504	806642-21-7
	Flunitazeen	4-fluoro	1	156588967	2728-91-8
	Clonitazeen	4-chloro	3	62528	3861-76-5
	Diclonitazeen	2,4-dichloro
	α-carboxamido-clonitazeen	4-chloro	3
	Bronitazeen	4-bromo	5	162623726
	Nitronitazeen	4-nitro
	Methylnitazeen (Menitazeen)	4-methyl	10	162623683	95282-00-1
	Ethylnitazeen (Enitazeen)	4-ethyl	20	162623845	114160-82-6
	Propylnitazeen (Pronitazeen)	4-propyl	50	162623877	700342-00-3
	t-Butylnitazeen	4-(tert-butyl)	2	162623621	805215-64-9
	Acetoxynitazeen	4-acetoxy	5	162623779	102760-24-7
	Methylthionitazeen	4-methylthio	50	162623790	102471-37-4
	Ethylthionitazeen	4-ethylthio	30	162623931	102758-70-3
	Etodesnitazeen fenylthio analoog	4-ethoxy	1	21045	3275-92-1
	Etodesnitazeen fenylthio / pyrrolidine analoog	4-ethoxy	2	19846499	13451-68-8
	Methylenedioxynitazeen	3,4-methylenedioxy
	Ethyleneoxynitazeen	fused tetrahydrofuraan