Toll-like receptor 4
Toll-like receptor 4 (TLR4) is een patroonherkenningsreceptor die belangrijk is voor het activeren van het aangeboren immuunsysteem. Het is een transmembraaneiwit van ongeveer 95 kDa en wordt gecodeerd door het gen TLR4. Toll-like receptor 4 detecteert lipopolysachariden op de buitenmembraan van gram-negatieve bacteriën. TLR4 wordt ook aangeduid met CD284. Het was de eerst ontdekte lid van de Toll-like receptor-familie.
De receptor komt tot expressie op verschillende aangeboren immuuncellen, zoals macrofagen en dendritische cellen, die als taak hebben om bacteriële infecties te signaleren. De receptor komt ook in lagere niveaus tot expressie op het oppervlak van epitheelcellen, de placenta en bètacellen. Binding van LPS, een celwandcomponent van diverse bacteriën, zorgt ervoor dat via de receptor een intracellulaire signaalreactie in gang wordt gezet, waardoor de immuunrespons start. Er zijn ook enkele endogene liganden bekend voor TLR4, zoals het inflammatoire eiwit HMGB1, dat vrijkomt bij celschade. Mutaties in TLR4 kunnen leiden tot verminderde reactie op LPS.
Interacties
TLR 4 werkt samen met TOLLIP (Toll interacting protein), Myd88 en lymfocyt antigeen 96.
Antagonistisch geneesmiddel
Het lipide-A analoge eritoran reageert als een TLR4 antagonist en is een geneesmiddel tegen ernstige sepsis.
Externe link
- ↑ (en) Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr (1997). A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 388 (6640): 394–7. PMID 9237759. DOI: 10.1038/41131.
- ↑ Zhang, Guolong, Ghosh Sankar (Mar. 2002). Negative regulation of toll-like receptor-mediated signaling by Tollip. J. Biol. Chem. 277 (9): 7059–65 (United States). ISSN: 0021-9258. PMID 11751856. DOI: 10.1074/jbc.M109537200.
- ↑ Chuang, Tsung-Hsien, Ulevitch Richard J (May. 2004). Triad3A, an E3 ubiquitin-protein ligase regulating Toll-like receptors. Nat. Immunol. 5 (5): 495–502 (United States). ISSN: 1529-2908. PMID 15107846. DOI: 10.1038/ni1066.
- ↑ Doyle, Sean E, O'Connell Ryan, Vaidya Sagar A, Chow Edward K, Yee Kathleen, Cheng Genhong (Apr. 2003). Toll-like receptor 3 mediates a more potent antiviral response than Toll-like receptor 4. J. Immunol. 170 (7): 3565–71 (United States). ISSN: 0022-1767. PMID 12646618.
- ↑ Rhee, S H, Hwang D (Nov. 2000). Murine TOLL-like receptor 4 confers lipopolysaccharide responsiveness as determined by activation of NF kappa B and expression of the inducible cyclooxygenase. J. Biol. Chem. 275 (44): 34035–40 (UNITED STATES). ISSN: 0021-9258. PMID 10952994. DOI: 10.1074/jbc.M007386200.
- ↑ Fitzgerald, K A, Palsson-McDermott E M, Bowie A G, Jefferies C A, Mansell A S, Brady G, Brint E, Dunne A, Gray P, Harte M T, McMurray D, Smith D E, Sims J E, Bird T A, O'Neill L A (Sep. 2001). Mal (MyD88-adapter-like) is required for Toll-like receptor-4 signal transduction. Nature 413 (6851): 78–83 (England). ISSN: 0028-0836. PMID 11544529. DOI: 10.1038/35092578.
- ↑ Re, Fabio, Strominger Jack L (Jun. 2002). Monomeric recombinant MD-2 binds toll-like receptor 4 tightly and confers lipopolysaccharide responsiveness. J. Biol. Chem. 277 (26): 23427–32 (United States). ISSN: 0021-9258. PMID 11976338. DOI: 10.1074/jbc.M202554200.
- ↑ Shimazu, R, Akashi S, Ogata H, Nagai Y, Fukudome K, Miyake K, Kimoto M (Jun. 1999). MD-2, a molecule that confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4. J. Exp. Med. 189 (11): 1777–82 (UNITED STATES). ISSN: 0022-1007. PMID 10359581.
- ↑ Tidswell, M, Tillis, W, Larosa, SP, Lynn, M, Wittek, AE, Kao, R, Wheeler, J, Gogate, J, Opal, SM (2010). Phase 2 trial of eritoran tetrasodium (E5564), a Toll-like receptor 4 antagonist, in patients with severe sepsis. Critical care medicine 38 (1): 72–83. PMID 19661804. DOI: 10.1097/CCM.0b013e3181b07b78.