Tronbestigelse
Mehmed III var sønn av sultan Murad III som døde i 1595 og hans albanske kone Safiye Sultan. For å forhindre fremtidig strid om arveretten og tronen lot han sine nitten yngre søsken og halvsøsken drepe da han kom til makten. De fleste var fortsatt mindreårige. Han tok også livet av en av farens elskerinner som var gravid.
Denne praksis ble ikke fulgt av hans etterfølgere på tronen. I stedet for å myrde søsken som kunne tenkes å ville gripe makten ble de senere holdt i streng husarrest resten av livet. På denne måten ble Ahmed Is potensielle tronfølgere holdt i et «prinsefengsel» i Seraglio (seraljet), og senere ble de forvist til de såkalte Prinseøyene (Demonesøyene, tyrkisk Adalar), en øygruppe i Marmarahavet som fikk navn etter denne funksjonen.
Regentskap
Mehmed III levde et rolig og avslappet liv, og overlot regjeringsforretningene til andre, sannsynligvis sin mor Safiye eller vekslende storvesirer som var administrasjonens ledere («statsminister») i riket.
I hans regjeringstid pågikk «den lange tyrkerkrig» fra 1593 til 1606, der Mehmed som første sultan siden Suleiman Is tid personlig overtok den militære kommandoen. I 1596 erobret den osmanske hær det nordungarske Eger og beseiret habsburgerne i slaget ved Mezőkeresztes nær ved Mezőkeresztes (nå i komitat Borsod-Abaúj-Zemplén i Ungarn), hvor Mehmed i det pågående slaget måtte overtales til ikke å rømme fra slagfeltet.
