Był synem cieśli-dekarza. W wieku 11 lat zapisany został do pracowni Jacques’a-Alberta Gerina (ok. 1640–1702), gdzie nauczył się podstaw malarstwa.
W 1702 przybył do Paryża. Od 1704 kształcił się u Claude’a Gillota (1673–1722) – malarza scen teatralnych, od 1709 – u Claude’a Audrana (1658–1734) – kustosza Pałacu Luksemburskiego, co umożliwiło mu zapoznanie się z cyklem obrazów Rubensa. W 1717 został członkiem Królewskiej Akademii Malarstwa i Rzeźby w Paryżu jako „maitre des fêtes galantes”. Jego pierwszy obraz namalowany dla Akademii – Odjazd na Cyterę (właśc. Wyjazd z Cytery) – naruszał wszelkie kanony akademickie i został zakwalifikowany do nowej kategorii malarskiej. Dzięki poparciu kolekcjonera i bankiera Pierre’a Crozata, w którego pałacu zamieszkał, miał możliwość studiowania bogatych zbiorów sztuki oraz licznych rysunków m.in. Correggia, Rembrandta, Tycjana, Primaticcia i Veronesego. W latach 1719–1720 przebywał w Londynie, gdzie usiłował leczyć gruźlicę, lecz stan jego zdrowia jeszcze się pogorszył. Na krótko przed śmiercią, w ciągu zaledwie tygodnia, namalował swój ostatni, największy rozmiarami obraz – szyld sklepu swego przyjaciela i pierwszego biografa Gersainta (1694–1750).
Zmarł podczas wypoczynku w Nogent-sur-Marne w wieku niespełna 37 lat.
Jego twórczość dzieli się na dwa nurty: sceny z komedii przedstawiające aktorskie trupy, włoskie lub francuskie, występujące na dworach oraz fêtes galantes – przedstawienia wytwornego towarzystwa w romantycznej, nastrojowej scenerii, podczas zabaw parkowych, rozmów, flirtów, ukradkowych spotkań, pikników. Sporadycznie malował akty i wątki mityczne. Łączył i przetwarzał elementy sztuki flamandzkiej i weneckiej, kształtując własny styl, który dał początek malarstwu francuskiego rokoka. Jego dzieła cechuje niezwykła finezja kolorystyczna (był wybitnym kolorystą), precyzyjny rysunek oraz miękki, światłocieniowy modelunek.
Był znakomitym rysownikiem. Zachowało się prawie 1000 jego rysunków, wykonanych czarną kredką, ołówkiem lub sangwiną (największe kolekcje przechowywane są w Luwrze, British Museum oraz Nationalmuseum w Sztokholmie).
Jego malarstwo zostało spopularyzowane za pośrednictwem tek graficznych, wydanych przez przyjaciela malarza Jeana de Julienne’a. W latach 1726 i 1728 ukazał się 4-tomowy zbiór rycin artysty (tzw. Recueil de Julienne), zawierający sztychy według obrazów i rysunków malarza, także tych zaginionych. Wykonali je m.in. Francois Boucher (119 grawiur), biograf i wielbiciel artysty – Anne Claude de Caylus (1692–1765) i Claude Audran.
W Muzeum Narodowym w Warszawie znajduje się jego wczesny obraz Nadanie orderu Cordon Bleu ks. de Bourgogne oraz przypisywana mu Polka.