Przeciwciało monoklonalne neutralizujące toksynę B Clostridioides difficile, stosowane łącznie z antybiotykoterapią w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu CDI.
Bezlotoksumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które swoiście wiąże toksynę B (TcdB) wytwarzaną przez C. difficile i neutralizuje jej aktywność biologiczną. Działając na wolną toksynę, ogranicza jej oddziaływanie na komórki nabłonka jelitowego, co ma na celu zmniejszenie ryzyka nawrotu CDI po uzyskaniu odpowiedzi klinicznej na antybiotykoterapię. Bezlotoksumab nie wykazuje działania przeciwbakteryjnego wobec C. difficile i nie jest przeznaczony do leczenia bieżącego epizodu zakażenia, lecz do profilaktyki nawrotów w skojarzeniu ze standardowym leczeniem przeciwbakteryjnym. Substancja czynna jest białkiem otrzymywanym metodą rekombinacji DNA(inne języki) w komórkach jajnikachomika chińskiego (CHO, ang: Chinese hamster ovary), a następnie oczyszczanym w procesie wytwarzania produktu leczniczego.
Badania i skuteczność
Skuteczność bezlotoksumabu w zapobieganiu nawrotom CDI oceniano przede wszystkim w dwóch globalnych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy(inne języki), przeprowadzonych w latach 2011–2015 w 322 ośrodkach w 30 krajach, z udziałem łącznie 2655 dorosłych leczonych standardową antybiotykoterapią doustną z powodu pierwotnego lub nawracającego zakażenia Clostridioides difficile. Bezlotoksumab podawano w pojedynczej infuzji dożylnej w trakcie leczenia antybiotykiem; w badaniach większość chorych otrzymywała metronidazol lub wankomycynę, natomiast fidaksomycynę(inne języki) stosowano rzadziej. W punkcie końcowym pierwotnym oceniano nawrót CDI w ciągu 12 tygodni po infuzji, zdefiniowany jako nowy epizod CDI po uzyskaniu początkowej odpowiedzi klinicznej (initial clinical cure), którą w protokole określano jako brak biegunki przez 2 kolejne dni po zakończeniu standardowej antybiotykoterapii trwającej krócej niż 16 dni.
W obu badaniach odsetek nawrotów CDI był niższy w grupie bezlotoksumabu niż w grupie placebo (MODIFY I: 17% vs 28%; MODIFY II: 16% vs 26%). W analizie łącznej przedstawionej w dokumentacji produktu, częstość nawrotu CDI w 12 tygodniach wyniosła 16,5% (129/781) w grupie bezlotoksumabu oraz 26,6% (206/773) w grupie placebo, co odpowiadało skorygowanej różnicy około 10 punktów procentowych na korzyść bezlotoksumabu (p < 0,0001).
Bezlotoksumab nie wpływał istotnie na skuteczność antybiotykoterapii w zakresie wyleczenia bieżącego epizodu (częstości initial clinical cure były zbliżone), natomiast poprawiał tzw. utrwalone wyleczenie (sustained cure), rozumiane jako wyleczenie początkowe bez nawrotu w okresie 12 tygodni. W badaniach oceniano też skojarzenie bezlotoksumabu z actoksumabem(inne języki) (przeciwciałem przeciw toksynie A), jednak dodanie actoksumabu nie poprawiało skuteczności w porównaniu z samym bezlotoksumabem.
W zaplanowanej prospektywnie analizie podgrup pacjentów o zwiększonym ryzyku nawrotu, bezlotoksumab wiązał się z większą bezwzględną redukcją nawrotów m.in. u chorych w wieku powyżej 65 lat (15,4% vs 31,4%). W podgrupach zakażonych szczepami uznawanymi za hiperwirulentne (rybotypy 027, 078 lub 244) obserwowano liczbowo niższą częstość nawrotów w grupie bezlotoksumabu. Wskazano również, że wyniki nie sugerowały korzyści ze stosowania bezlotoksumabu u pacjentów bez znanych czynników ryzyka nawrotu CDI.
U dzieci i młodzieży (od 1 do 18 lat) bezlotoksumab oceniano w badaniu z randomizacją, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym za pomocą placebo, w którym głównym celem była ocena farmakokinetyki i bezpieczeństwa, a skuteczność stanowiła punkt końcowy drugorzędny o charakterze opisowym. W publikacji dot. badania wskazano, że odsetek nawrotów CDI w 12-tygodniowej obserwacji był niski i porównywalny w grupie bezlotoksumabu oraz placebo (odpowiednio 11,2% i 14,7%).
Wskazania i sposób podawania
Bezlotoksumab jest wskazany w profilaktyce nawrotów CDI u dorosłych oraz dzieci w wieku powyżej 1. roku życia, którzy otrzymują leczenie przeciwbakteryjne z powodu CDI i są obarczeni wysokim ryzykiem nawrotu zakażenia. Nie jest wskazany do leczenia samego zakażenia CDI i nie jest lekiem przeciwbakteryjnym; stosuje się go wyłącznie łącznie z antybiotykoterapią CDI.
Zalecana dawka to pojedyncza infuzja dożylna 10mg/kg masy ciała podawana w ciągu 60 minut.
Bezpieczeństwo
Do działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach należały m.in. nudności, biegunka, gorączka oraz bóle głowy; opisywano także reakcje związane z infuzją (np. zmęczenie, duszność, świąd, wysypka). W charakterystyce amerykańskiej zwrócono uwagę na częstsze występowanie niewydolności serca u pacjentów z wywiadem zastoinowej niewydolności serca (CHF) oraz na wyższą śmiertelność w tej podgrupie w okresie 12 tygodni obserwacji; w tej sytuacji zaleca się rozważenie stosunku korzyści do ryzyka.
Farmakokinetyka
Bezlotoksumab podawany dożylnie wykazuje natychmiastową i całkowitą biodostępność. Bezlotoksumab jest katabolizowany jak inne białka, a eliminacja zachodzi głównie w procesie ich rozkładu; średni klirens (współczynnik oczyszczania) wynosi ok. 0,317l/dobę, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 19 dni. W populacyjnej analizie farmakokinetyki wykazano wzrost klirensu wraz z masą ciała (co uzasadnia dawkowanie w przeliczeniu na kg), natomiast wiek, płeć, rasa, zaburzenia czynności nerek i wątroby oraz choroby współistniejące nie wpływały istotnie klinicznie na ekspozycję, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki z tych powodów.
Historia
Bezlotoksumab uzyskał w Stanach Zjednoczonych dopuszczenie do obrotu w 2016 roku jako lek zmniejszający ryzyko nawrotu CDI u dorosłych otrzymujących antybiotykoterapię z powodu CDI. W 2023 roku FDA zatwierdziła zmianę pozwolenia, rozszerzając wskazanie na pacjentów pediatrycznych w wieku powyżej 1. roku życia. W Unii Europejskiej produkt leczniczy zawierający bezlotoksumab uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w 2017 roku. Dopuszczenie do obrotu oparto głównie na wynikach badań III fazy MODIFY I i MODIFY II, w których oceniano wpływ pojedynczej infuzji bezlotoksumabu podanej w trakcie antybiotykoterapii na częstość nawrotów CDI w 12-tygodniowej obserwacji.
Nazwy handlowe i dostępność
Bezlotoksumab jest sprzedawany pod nazwą handlową Zinplava jako koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej.
W grudniu 2024 roku Reuters podał (powołując się na informację ze strony FDA), że produkt Zinplava ma zostać wycofany z rynku amerykańskiego z dniem 31 stycznia 2025 roku, a ASHP(inne języki) wskazało, że Merck zakończył w tym czasie dostawy. Nie są znane przyczyny wycofania produktu z rynku amerykańskiego.
W Polsce, mimo braku informacji o wycofaniu leku, w styczniu 2026 r. nie odnotowano aptek z dostępnym produktem Zinplava.
12Thomas JT.J.SferraThomas JT.J. i inni, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Bezlotoxumab in Children Receiving Antibacterial Treatment for Clostridioides difficile Infection (MODIFY III), „The Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society” (6), 2023, DOI:10.1093/jpids/piad031, PMID:37389891(ang.).
↑Bezlotoxumab Written Request [online], U.S. Food and Drug Administration, 13 kwietnia 2020 [dostęp 2026-01-26](ang.).
