CHEK2

CHEK2 – ludzki gen kodujący białko CHEK2, będące kinazą efektorową zaangażowaną w naprawę DNA. Locus genu to 22q12.1. CHEK2 jest antyonkogenem; jego produkt białkowy przez interakcję z, między innymi, białkiem P53, zatrzymuje cykl komórkowy.

Mutacje konstytucyjne i polimorfizmy w genie CHEK2 są związane ze zwiększonym ryzykiem niektórych nowotworów. W badaniach na polskiej populacji udowodniono, że:

mutacje nonsense c.1100delC i c.IVS2 + 1G>A zwiększają ryzyko raka sutka około 2,2 razy, raka prostaty około 2,2 razy i raka brodawkowatego tarczycy około 4 razy;
mutacje missense/ polimorfizmy p.I157T zwiększają ryzyko raka prostaty około 2 razy, raka piersi 1,5 razy, raka brodawkowego tarczycy 2 razy, raka nerki około 2 razy i raka jelita grubego około 2 razy.

Określone mutacje w CHEK2 mogą być związana z pewnymi postaciami zespołu Li i Fraumeni u chorych z TP53 dzikiego typu (zespół Li i Fraumeni typu 2, LFS2).

Funkcje białka CHEK2

Dowiedziono, że CHEK2 reguluje funkcje białka BRCA1 przez fosforylację reszty seryny w pozycji 988. Fosoforylacja tej reszty serynowej jest niezbędna do uwolnienia BRCA1 z kompleksu BRCA1-CHEK2.

Mutacje w genie CHEK2

Niektóre mutacje konstytucyjne w genie *CHEK2*
Mutacja	OMIM	Fenotyp
c.1100delC	604373.0001	Zespół Li-Fraumeni typu 2; predyspozycja do raka sutka; predyspozycja do raka prostaty; predyspozycja do raka sutka i okrężnicy
p.I157T	604373.0002	Zespół Li-Fraumeni typu 2; predyspozycja do raka sutka; predyspozycja do wielu typów nowotworów złośliwych; predyspozycja do raka prostaty
p.Arg145Trp	604373.0003	Zespół Li-Fraumeni typu 2
c.1422delT	604373.0004	Zespół Li-Fraumeni typu 2
Delecja 5,4kpz	604373.0012	Predyspozycja do raka prostaty
c.IVS2DS, G-A, +1	604373.0013	Predyspozycja do wielu typów nowotworów

Przypisy

↑ A.W.A.W. Oliver A.W.A.W., L.H.L.H. Pearl L.H.L.H., CRYSTAL STRUCTURE OF HUMAN CHK2 IN COMPLEX WITH ADP, 18 maja 2006, DOI: 10.2210/pdb2cn5/pdb .
↑ Chaturvedi P, Eng WK, Zhu Y, Mattern MR, Mishra R, Hurle MR, Zhang X, Annan RS, Lu Q, Faucette LF, Scott GF, Li X, Carr SA, Johnson RK, Winkler JD, Zhou BB. Mammalian Chk2 is a downstream effector of the ATM-dependent DNA damage checkpoint pathway. „Oncogene”. 18. 28, s. 4047-54, 1999. PMID: 10435585.
↑ Cybulski C, Górski B, Huzarski T, Masojć B, Mierzejewski M, Debniak T, Teodorczyk U, Byrski T, Gronwald J, Matyjasik J, Zlowocka E, Lenner M, Grabowska E, Nej K, Castaneda J, Medrek K, Szymańska A, Szymańska J, Kurzawski G, Suchy J, Oszurek O, Witek A, Narod SA, Lubiński J. CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility gene. „Am J Hum Genet”. 75. 6, s. 1131-5, 2004. PMID: 15492928.
↑ Cybulski C, Huzarski T, Górski B, Masojć B, Mierzejewski M, Debniak T, Gliniewicz B, Matyjasik J, Złowocka E, Kurzawski G, Sikorski A, Posmyk M, Szwiec M, Czajka R, Narod SA, Lubiński J. A novel founder CHEK2 mutation is associated with increased prostate cancer risk. „Cancer Res”. 64. 8, s. 2677-9, 2004. PMID: 15087378.
↑ Cybulski C, Wokołorczyk D, Kładny J, Kurzawski G, Suchy J, Grabowska E, Gronwald J, Huzarski T, Byrski T, Górski B, D Ecedil Bniak T, Narod SA, Lubiński J. Germline CHEK2 mutations and colorectal cancer risk: different effects of a missense and truncating mutations?. „Eur J Hum Genet”. 15. 2, s. 237-41, 2007. PMID: 17106448.
↑ Bell DW, Varley JM, Szydlo TE, Kang DH, Wahrer DC, Shannon KE, Lubratovich M, Verselis SJ, Isselbacher KJ, Fraumeni JF, Birch JM, Li FP, Garber JE, Haber DA. Heterozygous germ line hCHK2 mutations in Li-Fraumeni syndrome. „Science”. 286 (5449), s. 2528-31, Dec 1999. PMID: 10617473.
↑ Lee JS, Collins KM, Brown AL, Lee CH, Chung JH. hCds1-mediated phosphorylation of BRCA1 regulates the DNA damage response. „Nature”. 404. 6774, s. 201-4, 2000. DOI: 10.1038/35004614. PMID: 10724175.

Bibliografia

Nevanlinna H, Bartek J. The CHEK2 gene and inherited breast cancer susceptibility. „Oncogene”. 25. 43, s. 5912-9, 2006. DOI: 10.1038/sj.onc.1209877. PMID: 16998506.

Linki zewnętrzne

CHECKPOINT KINASE 2, S. POMBE, HOMOLOG OF; CHEK2 w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
CHEK2. Genetics Home Reference. [dostęp 2007-12-14]. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-06-12)].

[1] A.W.A.W. Oliver A.W.A.W., L.H.L.H. Pearl L.H.L.H., CRYSTAL STRUCTURE OF HUMAN CHK2 IN COMPLEX WITH ADP, 18 maja 2006, DOI: 10.2210/pdb2cn5/pdb .

[2] Chaturvedi P, Eng WK, Zhu Y, Mattern MR, Mishra R, Hurle MR, Zhang X, Annan RS, Lu Q, Faucette LF, Scott GF, Li X, Carr SA, Johnson RK, Winkler JD, Zhou BB. Mammalian Chk2 is a downstream effector of the ATM-dependent DNA damage checkpoint pathway. „Oncogene”. 18. 28, s. 4047-54, 1999. PMID: 10435585.

[3] Cybulski C, Górski B, Huzarski T, Masojć B, Mierzejewski M, Debniak T, Teodorczyk U, Byrski T, Gronwald J, Matyjasik J, Zlowocka E, Lenner M, Grabowska E, Nej K, Castaneda J, Medrek K, Szymańska A, Szymańska J, Kurzawski G, Suchy J, Oszurek O, Witek A, Narod SA, Lubiński J. CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility gene. „Am J Hum Genet”. 75. 6, s. 1131-5, 2004. PMID: 15492928.

[4] Cybulski C, Huzarski T, Górski B, Masojć B, Mierzejewski M, Debniak T, Gliniewicz B, Matyjasik J, Złowocka E, Kurzawski G, Sikorski A, Posmyk M, Szwiec M, Czajka R, Narod SA, Lubiński J. A novel founder CHEK2 mutation is associated with increased prostate cancer risk. „Cancer Res”. 64. 8, s. 2677-9, 2004. PMID: 15087378.

[5] Cybulski C, Wokołorczyk D, Kładny J, Kurzawski G, Suchy J, Grabowska E, Gronwald J, Huzarski T, Byrski T, Górski B, D Ecedil Bniak T, Narod SA, Lubiński J. Germline CHEK2 mutations and colorectal cancer risk: different effects of a missense and truncating mutations?. „Eur J Hum Genet”. 15. 2, s. 237-41, 2007. PMID: 17106448.

[6] Bell DW, Varley JM, Szydlo TE, Kang DH, Wahrer DC, Shannon KE, Lubratovich M, Verselis SJ, Isselbacher KJ, Fraumeni JF, Birch JM, Li FP, Garber JE, Haber DA. Heterozygous germ line hCHK2 mutations in Li-Fraumeni syndrome. „Science”. 286 (5449), s. 2528-31, Dec 1999. PMID: 10617473.

[7] Lee JS, Collins KM, Brown AL, Lee CH, Chung JH. hCds1-mediated phosphorylation of BRCA1 regulates the DNA damage response. „Nature”. 404. 6774, s. 201-4, 2000. DOI: 10.1038/35004614. PMID: 10724175.