Farmakofor

Farmakofor – model określający przestrzenne rozmieszczenie atomów oraz grup funkcyjnych niezbędnych do związania się związku chemicznego z receptorem oraz do wykazywania aktywności biologicznej, mający zastosowanie w poszukiwaniu nowych leków.

Definicja IUPAC

Zgodnie z definicją IUPAC (1998) jest to zespół cech sterycznych i elektronowych koniecznych do osiągnięcia optymalnych oddziaływań supramolekularnych z konkretną strukturą biologiczną (receptorem), niezbędnych do wyzwolenia (lub zablokowania) jej biologicznej odpowiedzi.

Budowa farmakoforu

Farmakofor zbudowany jest jedynie z elementów odgrywających istotną rolę w oddziaływaniach międzycząsteczkowych oraz aktywności biologicznej, takich jak atomy szczególnych typów (np. atom siarki, atom azotu), określone grupy chemiczne (np. grupa karboksylowa, grupa aminowa, grupa fenylowa) bądź też grupy o szczególnych funkcjach (np. donor lub akceptor protonu w wiązaniu wodorowym, grupa elektrofillowa lub nukleofilowa, grupa hydrofilowa lub grupa hydrofobowa).

Etapy budowania farmakoforu

Budowanie farmakoforu można podzielić na następujące etapy:

przygotowanie danych – analiza struktury chemicznej jak najbardziej różnorodnej grupy związków chemicznych o największej aktywności dla tego samego miejsca wiążącego, przypisanie typów i ładunków poszczególnym atomom oraz ustalenie, czy dana grupa funkcyjna będzie donorem, czy też akceptorem protonu wiązania wodorowego,
przeszukiwanie przestrzeni konformacyjnej – większość aktywnych cząsteczek jest elastycznymi molekułami i może przyjmować praktycznie nieskończoną liczbę kształtów, więc dla potrzeb modelowania molekularnego analizę ogranicza się do konformacji o najniższych energiach potencjalnych (można również rozważać grupy konformacji),
wybór elementów i zakodowanie struktury molekuł – wybór z każdej cząsteczki elementów mogących być elementem farmakoforu w postaci punktów skojarzonych ze środkiem ciężkości atomów tego elementu,
generowanie farmakoforów – najpierw poszukuje się dwóch cech farmakoforycznych (elementów i ustalonych odległości między nimi) wspólnych dla wszystkich badanych związków chemicznych, następnie dodaje się kolejne elementy, aż do znalezienia maksymalnej (lub z góry określonej) liczby cech wspólnych dla wszystkich badanych związków chemicznych.

W wyniku procedury budowania farmakoforu, którą można przeprowadzać przy użyciu różnych programów komputerowych oraz różnych algorytmów, zostaje zwykle zbudowanych więcej niż jedna propozycja farmakoforu.

Zastosowania

Określenie farmakoforu znajduje zastosowanie na różnych etapach projektowania leków (natomiast jest kluczowym etapem projektowania leków w przypadku, gdy brakuje danych dotyczących budowy receptora):

poszukiwanie w komputerowych bankach związków chemicznych potencjalnych nowych związków wiodących,
tworzenia nowego zbioru związków aktywnych dla określonego receptora,
optymalizacji związków wiodących,
ustalenie ilościowej zależności między strukturą a aktywnością metodami 3D-QSAR.

Ograniczenia metody

Ograniczeniami metody poszukiwania nowych leków poprzez określenie farmakoforu przy użyciu oprogramowania komputerowego do modelowania molekularnego są:

brak dobrych metod oceny znalezionych potencjalnych związków wiodących, a w szczególności brak możliwości oceny kształtu szkieletu molekularnego, co może prowadzić do znajdywania substancji doskonale dopasowanych w zakresie farmakoforu przy całkowitym braku jej aktywności biologicznej,
ograniczenia komputerowych baz danych związków chemicznych, które zawierają tylko część możliwych konformacji, co może prowadzić do ominięcia poszukiwanego związku wiodącego,
brak zdefiniowanej metody określania farmakoforu, co – zależnie od przyjętych założeń – może prowadzić do znalezienia różniących się od siebie farmakoforów i w konsekwencji do określenia zupełnie odmiennych związków wiodących.

Historia

Pierwszym, który opisał koncepcję grup funkcyjnych przenoszących właściwości leku, był Paul Ehrlich. Zamieścił ją w swojej pracy dyplomowej na zakończenie studiów medycznych w 1878 roku. Koncepcję molekularnej sieci przenoszącej biologiczną aktywność zamiast zbioru konkretnych grup funkcyjnych podał w 1960 roku Fred Warren Schueler. W 1967 roku Monty Kier opublikował pierwszy farmakofor agonistów receptorów muskarynowych, a w 1971 roku po raz pierwszy użył terminu farmakofor. Pierwszy program komputerowy do rozpoznawania grup farmakoforowych został opracowany w 1974 roku przez zespół w składzie Peter Gund, W. Todd Wipke oraz Robert Langridge na Uniwersytecie Princeton pod nazwą MOLPAT. Współczesną definicja farmakoforu została określona w 1977 roku przez Petera Gunda i rozwinięta w 1980 roku przez Christine Humblet oraz Garlanda Marshalla.

Przypisy

↑ Anna Bielenica, Jerzy Kossakowski. Zastosowanie metod obliczeniowych do wyznaczania budowy modeli farmakoforowych receptorów 5-ht_1a, 5-ht_2a oraz 5-ht₇. „Biul. Wydz. Farm. WUM”, s. 1–12, 2010.
↑ C.G. Wermuth, C.R. Ganellin, P. Lindberg, L.A. Mitscher. Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998). „Pure and Applied Chemistry”. 70 (5), s. 1129–1143, 1998. DOI: 10.1351/pac199870051129.
↑ Patrick 2013 ↓, s. 141–143.
1 2 3 4 Piotr Setny: Projektowanie leków. Centrum Nauk Obliczeniowych, Interdyscyplinarne Centrum Modelowania Matematycznego i Komputerowego, Uniwersytet Warszawski. [dostęp 2016-02-02]. [zarchiwizowane z tego adresu (2016-03-05)].
↑ Patrick 2013 ↓, s. 95.
1 2 XiaoyuX. Qing XiaoyuX. i inni, Pharmacophore modeling: advances, limitations, and current utility in drug discovery, „Journal of Receptor, Ligand and Channel Research”, 7, 2014, s. 81–92, DOI: 10.2147/JRLCR.S46843 .
↑ F. Himmelweit: The Collected Papers of Paul Ehrlich: in Four Volumes Including a Complete Bibliography. T. 1. Elsevier, 2013, s. 16. ISBN 978-1-4831-3983-8.
↑ Fred Warren Schueler: Chemobiodynamics and drug design. New York: McGraw-Hill, 1960. Cytat: A molecular framework that carries (phoros) the essential features responsible for a drug’s (pharmacon) biological activity.
↑ John H. Van Drie. Monty Kier and the Origin of the Pharmacophore Concept. „Internet Electronic Journal of Molecular Design”. 9 (6), s. 271–179, 2007.
↑ L.B. Kier. Molecular orbital calculation of preferred conformations of acetylcholine, muscarine, and muscarone. „Mol Pharmacol”. 3 (5), s. 487–494, 1967. PMID: 6052710.
↑ Lemont Burwell Kier: Molecular orbital theory in drug research. Academic Press, 1971, s. 164–169. ISBN 978-0-323-15827-5.
1 2 Osman F. Güner. History and evolution of the pharmacophore concept in computer-aided drug design. „Curr Top Med Chem”. 2 (12), s. 1321–1332, 2002. DOI: 10.2174/1568026023392940. PMID: 12470283.
↑ P. Gund, W.T. Wipke, R. Langridge. Computer Searching of a Molecular Structure File for Pharmacophoric Patterns. „Proc. Intl. Conf. on Comp. in Chem. Res. And Edu.”, 1974. Elsevier.
↑ Peter Gund: Three-Dimensional Pharmacophoric Pattern Searching. W: Progress in Molecular and Subcellular Biology. Springer Berlin Heidelberg, 1977, s. 117–143. DOI: 10.1007/978-3-642-66626-1_4. ISBN 978-3-642-66628-5.

Bibliografia

Graham Patrick: Chemia Leków. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2013. ISBN 978-83-01-14337-4.

[Bielenica-1] Anna Bielenica, Jerzy Kossakowski. Zastosowanie metod obliczeniowych do wyznaczania budowy modeli farmakoforowych receptorów 5-ht_1a, 5-ht_2a oraz 5-ht₇. „Biul. Wydz. Farm. WUM”, s. 1–12, 2010.

[IUPAC-2] C.G. Wermuth, C.R. Ganellin, P. Lindberg, L.A. Mitscher. Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998). „Pure and Applied Chemistry”. 70 (5), s. 1129–1143, 1998. DOI: 10.1351/pac199870051129.

[CITEREFPatrick2013141–143-3] Patrick 2013 ↓, s. 141–143.

[Setny-4] 1 2 3 4 Piotr Setny: Projektowanie leków. Centrum Nauk Obliczeniowych, Interdyscyplinarne Centrum Modelowania Matematycznego i Komputerowego, Uniwersytet Warszawski. [dostęp 2016-02-02]. [zarchiwizowane z tego adresu (2016-03-05)].

[CITEREFPatrick201395-5] Patrick 2013 ↓, s. 95.

[Qing-6] 1 2 XiaoyuX. Qing XiaoyuX. i inni, Pharmacophore modeling: advances, limitations, and current utility in drug discovery, „Journal of Receptor, Ligand and Channel Research”, 7, 2014, s. 81–92, DOI: 10.2147/JRLCR.S46843 .

[Ehrlich-7] F. Himmelweit: The Collected Papers of Paul Ehrlich: in Four Volumes Including a Complete Bibliography. T. 1. Elsevier, 2013, s. 16. ISBN 978-1-4831-3983-8.

[Schueler-8] Fred Warren Schueler: Chemobiodynamics and drug design. New York: McGraw-Hill, 1960. Cytat: A molecular framework that carries (phoros) the essential features responsible for a drug’s (pharmacon) biological activity.

[Drie-9] John H. Van Drie. Monty Kier and the Origin of the Pharmacophore Concept. „Internet Electronic Journal of Molecular Design”. 9 (6), s. 271–179, 2007.

[Kier_1-10] L.B. Kier. Molecular orbital calculation of preferred conformations of acetylcholine, muscarine, and muscarone. „Mol Pharmacol”. 3 (5), s. 487–494, 1967. PMID: 6052710.

[Kier_2-11] Lemont Burwell Kier: Molecular orbital theory in drug research. Academic Press, 1971, s. 164–169. ISBN 978-0-323-15827-5.

[Guner-12] 1 2 Osman F. Güner. History and evolution of the pharmacophore concept in computer-aided drug design. „Curr Top Med Chem”. 2 (12), s. 1321–1332, 2002. DOI: 10.2174/1568026023392940. PMID: 12470283.

[MOLPAT-13] P. Gund, W.T. Wipke, R. Langridge. Computer Searching of a Molecular Structure File for Pharmacophoric Patterns. „Proc. Intl. Conf. on Comp. in Chem. Res. And Edu.”, 1974. Elsevier.

[Gund_1-14] Peter Gund: Three-Dimensional Pharmacophoric Pattern Searching. W: Progress in Molecular and Subcellular Biology. Springer Berlin Heidelberg, 1977, s. 117–143. DOI: 10.1007/978-3-642-66626-1_4. ISBN 978-3-642-66628-5.