Proteína da autofagia 5
A proteína 5 relacionada à autofagia (ATG5) é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene ATG5 localizado no cromossomo 6. Trata-se de uma morte celular autofágica ubi E3. A ATG5 é uma proteína-chave envolvida na extensão da membrana fagofórica em vesículas autofágicas. Ela é ativada por ATG7 [en] e forma um complexo com ATG12 e ATG16L1. Esse complexo é necessário para a conjugação da LC3-I [en] (proteínas associadas aos microtúbulos 1A/1B da cadeia leve 3B) à PE (fosfatidiletanolamina) para formar a LC3-II (conjugado de LC3-fosfatidiletanolamina). A ATG5 também pode atuar como uma molécula pró-apoptótica direcionada às mitocôndrias. Sob baixos níveis de danos no DNA, a ATG5 pode ser translocada para o núcleo e interagir com a survivina [en].
Sabe-se que a ATG5 é regulada por meio de vários fatores de transcrição induzidos por estresse e proteínas quinases.
Estrutura
A ATG5 compreende três domínios: um domínio N-terminal semelhante à ubiquitina (UblA), um domínio rico em hélice (HR) e um domínio C-terminal semelhante à ubiquitina (UblB). Os três domínios estão conectados por duas regiões de ligação (L1 e L2). A ATG5 também possui uma hélice alfa no terminal N, onde ocorre a conjugação da Lisina 130 com a ATG12. Tanto o UblA quanto o UbLB são compostos por uma folha beta de cinco cadeias e duas hélices alfa, uma característica conservada na maioria das proteínas de ubiquitina e semelhantes à ubiquitina. O HR é composto por três hélices alfa longas e uma curta, formando uma estrutura em feixe de hélices.
Regulação
A ATG5 é regulada pelo p73 [en] da família p53 de fatores de transcrição. Os danos no DNA induzem a acetilase p300 [en] a acetilar o p73 com o auxílio da tirosina quinase c-ABL [en]. O p73 é translocado para o núcleo e atua como fator de transcrição para a ATG5, bem como para outros genes apoptóticos e autofágicos.
Sabe-se que a Proteína 4 de Morte Celular Programada [en] (PDCD4) inibe a expressão da ATG5 através da inibição da tradução de proteínas. Dois domínios MA3 no PDCD4 se ligam à RNA-helicase EIF4A, impedindo a tradução do mRNA da ATG5.
Muitas proteínas quinases podem regular a atividade da proteína ATG5. A fosforilação por várias quinases é necessária para alcançar a sua conformação ativa. Sob condições de estresse celular, a proteína beta de interrupção do crescimento e danos no DNA 45 (Gadd45ß) interagirá com a quinase da quinase MAPK/ERK 4 [en] (MEKK4) para formar o complexo de sinalização Gadd45ß-MEKK4. Este complexo, então, ativa e direciona seletivamente a p38 MAPK [en] ao autofagossomo para fosforilar a ATG5 na treonina 75. Isso leva à inativação da ATG5 e à inibição da autofagia.
A ATG5 também pode ser regulada de forma pós-traducional por microRNA.
Função
Autofagia
O complexo ATG12-ATG5:ATG16L é responsável pelo alongamento do fagóforo na via de autofagia. A ATG12 é ativada inicialmente pela ATG7 [en], seguida pela conjugação da ATG5 ao complexo pela ATG10 [en] por meio de um processo enzimático semelhante à ubiquitinação. O ATG12-ATG5, então, forma um complexo homo-oligomérico com a ATG16L. Com a ajuda da ATG7 e da ATG3, o complexo ATG12-ATG5:ATG16L conjuga a extremidade C da LC3-I à fosfatidiletanolamina na bicamada fosfolipídica, permitindo que a LC3 se associe às membranas do fagóforo, tornando-se LC3-II. Após a formação do autofagossomo, o complexo ATG12-ATG5:ATG16L se dissocia do autofagossomo.
Apoptose
Em casos de apoptose espontânea ou indução de apoptose via estaurosporina [en], HL-60 ou células EOL, a ATG5 sofre clivagem N-terminal pela Calpaína-1 [en] e Calpaína-2 [en]. A ATG5 clivada é translocada do citosol para as mitocôndrias, onde interage com Bcl-xL [en], desencadeando a liberação do Citocromo c e ativando caspases, o que leva à via apoptótica. Esta função independe de seu papel na autofagia, uma vez que não requer interação com a ATG12.
Parada do ciclo celular
Em resposta aos danos no DNA, a expressão de ATG5 é suprarregulada, aumentando a autofagia, prevenindo a ativação da caspase e a apoptose. A ATG5 também é responsável pela parada em G2/M e pela catástrofe mitótica [en], por levar à fosforilação da CDK1 [en] e CHEK2 [en], importantes reguladores da parada do ciclo celular. Além disso, a ATG5 é capaz de translocar-se para o núcleo e interagir com a survivina para perturbar a segregação cromossômica através da competição antagonista com a ligante Aurora B quinase [en].
Relevância clínica
Como um regulador chave da autofagia, qualquer supressão da proteína ATG5 ou mutações de perda de função no gene ATG5 afetará negativamente a autofagia. Como resultado, deficiências na proteína ATG5 e variações no gene têm sido associadas a diversas doenças inflamatórias e degenerativas, uma vez que agregados de alvos ubiquitinados não são eliminados via autofagia. Polimorfismos [en] no gene Atg5 foram associados com a doença de Behçet, lúpus eritematoso sistêmico, e nefrite lúpica. As mutações no promotor do gene Atg5 foram associadas à doença de Parkinson esporádica e asma infantil. A sub-regulação da proteína ATG5 e mutações no gene Atg5 também foram associadas a cânceres de próstata, gastrointestinal e colorretal, uma vez que a ATG5 desempenha um papel tanto na apoptose celular quanto na parada do ciclo celular. O aumento da regulação do Atg5, por outro lado, demonstrou suprimir a tumorigênese do melanoma por meio da indução da senescência celular. A ATG5 também desempenha um papel protetor nas infecções por Mycobacterium tuberculosis, evitando a imunopatologia mediada por células PMN.
Uma mutação Atg5−/− em camundongos é conhecida por ser letal para os embriões. Quando a mutação é induzida apenas em neurônios ou hepatócitos de camundongos, há um acúmulo de corpos de inclusão positivos para ubiquitina e uma diminuição na função celular. A super-expressão de ATG5, por outro lado, foi associada a um aumento da vida útil dos camundongos. No cérebro, a ATG5 é responsável pela diferenciação dos astrócitos por meio da ativação da via JAK2-STAT3 através da degradação da SOCS2. Além disso, a redução dos níveis de ATG5 nos cérebros de camundongos leva à supressão na diferenciação e aumento na proliferação celular de células progenitoras neurais corticais por meio da regulação da β-catenina.
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