Ciclo-oxigenase-2 (COX-2) também conhecida como prostaglandin-endoperoxide synthase 2 é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene Ptgs2.
É responsável pelos fenômenos da inflamação e produção das prostaglandinas,responsáveis pela proteção estomacal.
Diferente da COX-1, que é apresentada em todo o organismo, a COX-2 só é apresentada em áreas de inflamação e no endotélio.
Função
PTGS2 (COX-2), converte o ácido araquidônico (AA) em prostaglandina endoperóxido H2. PTGSs são alvos de AINEs e inibidores específicos de PTGS2 (COX-2) chamados coxibs. PTGS-2 é um homodímero de sequência. Cada monômero da enzima possui uma peroxidase e um sítio ativo PTGS (COX). As enzimas PTGS (COX) catalisam a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas em duas etapas. Primeiro, o hidrogênio é extraído do carbono 13 do ácido araquidônico e, em seguida, duas moléculas de oxigênio são adicionadas pelo PTGS2 (COX-2), resultando em PGG2. Em segundo lugar, o PGG2 é reduzido a PGH2 no sítio ativo da peroxidase. A PGH2 sintetizada é convertida em prostaglandinas (PGD2, PGE2, PGF2α), prostaciclina (PGI2) ou tromboxano A2 por isomerases específicas do tecido.
Ao metabolizar o ácido araquidônico principalmente em PGG2, a COX-2 também converte esse ácido graxo em pequenas quantidades de uma mistura racêmica de ácidos 15-hidroxiicosatetraenóicos (isto é, 15-HETEs) composta de ~22% 15(R)-HETE e ~78% Estereoisômeros 15(S)-HETE, bem como uma pequena quantidade de 11(R)-HETE. Os dois estereoisômeros 15-HETE têm atividades biológicas intrínsecas, mas, talvez mais importante, podem ser metabolizados em uma classe principal de agentes, as lipoxinas. Além disso, a COX-2 tratada com aspirina metaboliza o ácido araquidônico quase exclusivamente em 15(R)-HETE, cujo produto pode ser posteriormente metabolizado em epilipoxinas. As lipoxinas e as epilipoxinas são potentes agentes anti-inflamatórios e podem contribuir para as atividades gerais das duas COXs, bem como para a aspirina.
A COX-2 é naturalmente inibida pelo calcitriol (a forma ativa da vitamina D).
Mecanismo
As atividades de peroxidase e PTGS são inativadas durante a catálise por processos de primeira ordem baseados em mecanismos, o que significa que as atividades de PGHS-2 peroxidase ou PTGS caem para zero em 1 a 2 minutos, mesmo na presença de substratos suficientes.
A conversão de ácido araquidônico em PGG2 pode ser mostrada como uma série de reações radicais análogas à autoxidação de ácidos graxos poliinsaturados. O 13-pro(S) -hidrogênio é abstraído e o dioxigênio captura o radical pentadienil no carbono 11. O radical 11-peroxil cicliza no carbono 9 e o radical centrado no carbono gerado no C-8 cicliza no carbono 12, gerando o endoperóxido. O radical alílico gerado é capturado pelo dioxigênio no carbono 15 para formar o radical 15-(S)-peroxil; este radical é então reduzido a PGG2. Isto é suportado pelas seguintes evidências: 1) um efeito isotópico cinético significativo é observado para a abstração do 13-pro (S )-hidrogênio; 2) os radicais centrados no carbono são capturados durante a catálise;
Outro mecanismo no qual o 13-pro(S)-hidrogênio é desprotonado e o carbânion é oxidado a um radical é teoricamente possível. No entanto, a oxigenação do ácido 10,10-difluoroaraquidônico para o ácido 11-(S)-hidroxieicosa-5,8,12,14-tetraenóico não é consistente com a geração de um carbânion intermediário porque eliminaria o flúor para formar um dieno conjugado. Acredita-se que a ausência de produtos contendo endoperóxido derivados do ácido 10,10-difluoroaraquidônico indique a importância de um carbocátion C-10 na síntese de PGG2. No entanto, o mecanismo catiônico requer que a formação de endoperóxido ocorra antes da remoção do 13-pro(S)-hidrogênio. Isso não é consistente com os resultados dos experimentos com isótopos da oxigenação do ácido araquidônico.
