Calcineurina

Proteína fosfatase 3, subunidade catalítica, isozima gama
Proteína fosfatase 3, subunidade catalítica, isozima gama
Indicadores
Símbolo	PPP3CC [en]
HUGO	9316
Entrez	5533
OMIM	114107
RefSeq	NM_005605
UniProt	P48454
Outros dados
Número EC	3.1.3.16
Locus	Cr. 8 p21.3{{{locus_dado_suplementar}}}

proteína fosfatase 3, subunidade catalítica, isozima beta
proteína fosfatase 3, subunidade catalítica, isozima beta
Indicadores
Símbolo	PPP3CB [en]
Símbolos alt.	CALNB
HUGO	9315
Entrez	5532
OMIM	114106
RefSeq	NM_021132
UniProt	P16298
Outros dados
Número EC	3.1.3.16
Locus	Cr. 10 q22.2{{{locus_dado_suplementar}}}

proteína fosfatase 3, subunidade catalítica, isozima alfa
proteína fosfatase 3, subunidade catalítica, isozima alfa
Indicadores
Símbolo	PPP3CA [en]
Símbolos alt.	CALN, CALNA
HUGO	9314
Entrez	5530
OMIM	114105
RefSeq	NM_000944
UniProt	Q08209
Outros dados
Número EC	3.1.3.16
Locus	Cr. 4 q24{{{locus_dado_suplementar}}}

Calcineurina (CaN) é uma fosfatase de serina/treonina [en] dependente de cálcio e calmodulina, também conhecida como fosfatase de proteína 3 ou fosfatase de serina-treonina dependente de cálcio. Ela desempenha um papel crucial na ativação das células T do sistema imunológico e pode ser inibida por medicamentos. A calcineurina ativa o fator nuclear de células T ativadas citoplasmático (NFATc [en]), um fator de transcrição, por meio da desfosforilação. O NFATc ativado é então translocado para o núcleo, onde aumenta a expressão da interleucina 2 (IL-2). A IL-2, por sua vez, estimula o crescimento e a diferenciação da resposta das células T. A calcineurina é alvo de uma classe de medicamentos chamados inibidores de calcineurina, que incluem ciclosporina, voclosporina [en], pimecrolimo e tacrolimo.

Estrutura

A calcineurina é um heterodímero composto por uma subunidade catalítica de 61 kDa, que se liga à calmodulina (calcineurina A), e uma subunidade regulatória de 19 kDa, que se liga ao Ca²⁺ (calcineurina B). Existem três isoenzimas da subunidade catalítica, cada uma codificada por um gene distinto (PPP3CA [en], PPP3CB [en] e PPP3CC [en]), e duas isoformas da subunidade regulatória, também codificadas por genes separados (PPP3R1 [en], PPP3R2 [en]).

proteína fosfatase 3, subunidade reguladora B, alfa
Indicadores
Símbolo	PPP3R1 [en]
HUGO	9317
Entrez	5534
OMIM	601302
RefSeq	NM_000945
UniProt	P63098
Outros dados
Número EC	3.1.3.16
Locus	Cr. 2 p14{{{locus_dado_suplementar}}}

proteína fosfatase 3, subunidade reguladora B, beta
Indicadores
Símbolo	PPP3R2 [en]
HUGO	9318
Entrez	5535
OMIM	613821
RefSeq	NM_147180
UniProt	Q96LZ3
Outros dados
Número EC	3.1.3.16
Locus	Cr. 9 q31{{{locus_dado_suplementar}}}

Mecanismo de ação

Quando uma célula apresentadora de antígeno interage com o receptor de célula T nas células T, ocorre um aumento no nível citoplasmático de cálcio, que ativa a calcineurina ao se ligar à subunidade regulatória e ativar a ligação com a calmodulina. A calcineurina induz fatores de transcrição (NFATs [en]) essenciais para a transcrição dos genes de IL-2. A IL-2 ativa linfócitos T auxiliares e induz a produção de outras citocinas, regulando assim a ação dos linfócitos citotóxicos. A quantidade de IL-2 produzida pelas células T auxiliares influencia significativamente a extensão da resposta imunológica.

Relevância clínica

Doenças reumáticas

Inibidores de calcineurina são prescritos para artrite reumatoide em adultos, como monoterapia ou em combinação com metotrexato. A formulação em microemulsão é aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento de artrite reumatoide grave. Também é prescrita para: artrite psoriásica, psoríase, doença de Behçet ocular aguda, artrite idiopática juvenil, polimiosite e dermatomiosite em adultos e jovens, lúpus eritematoso sistêmico em adultos e jovens, nefrite membranosa por lúpus em adultos, esclerose sistêmica, anemia aplástica, síndrome nefrótica resistente a esteroides, dermatite atópica, asma grave dependente de corticosteroides, colite ulcerativa grave, pênfigo vulgar, miastenia gravis e síndrome do olho seco, com ou sem síndrome de Sjögren (administrada como emulsão oftálmica).

Esquizofrenia

A calcineurina está associada a receptores de diversas substâncias cerebrais, incluindo glutamato, dopamina e GABA. Um experimento com camundongos geneticamente modificados, incapazes de produzir calcineurina, apresentou sintomas semelhantes aos da esquizofrenia em humanos, como comprometimento da memória de trabalho, déficits de atenção, comportamento social aberrante e outras anormalidades características da doença.

Diabetes

A calcineurina, junto com o NFAT, pode melhorar a função das células beta pancreáticas em diabéticos. Assim, o tacrolimo contribui para o desenvolvimento frequente de diabetes após transplante renal.

A sinalização de calcineurina/NFAT é necessária para a maturação e função pulmonar perinatal.

Transplante de órgãos

Inibidores de calcineurina, como tacrolimo e ciclosporina, são usados para suprimir o sistema imunológico em receptores de alotransplante de órgãos, prevenindo a rejeição do tecido transplantado.

Interações

A calcineurina interage com RCAN1 [en] e AKAP5 [en].

Referências

↑ PDB 1AUI; Kissinger CR, Parge HE, Knighton DR, Lewis CT, Pelletier LA, Tempczyk A, Kalish VJ, Tucker KD, Showalter RE, Moomaw EW (1 de Dezembro de 1995). «Crystal structures of human calcineurin and the human FKBP12-FK506-calcineurin complex». Nature. 378 (6557): 641–4. Bibcode:1995Natur.378..641K. PMID 8524402. doi:10.1038/378641a0
↑ Liu L, Zhang J, Yuan J, Dang Y, Yang C, Chen X, Xu J, Yu L (1 de Março de 2005). «Characterization of a human regulatory subunit of protein phosphatase 3 gene (PPP3RL) expressed specifically in testis». Mol. Biol. Rep. 32 (1): 41–5. PMID 15865209. doi:10.1007/s11033-004-4250-4
↑ Yamashita M, Katsumata M, Iwashima M, Kimura M, Shimizu C, Kamata T, Shin T, Seki N, Suzuki S, Taniguchi M, Nakayama T (1 de Junho de 2000). «T cell receptor-induced calcineurin activation regulates T helper type 2 cell development by modifying the interleukin 4 receptor signaling complex». J. Exp. Med. 191 (11): 1869–79. PMC 2213529. PMID 10839803. doi:10.1084/jem.191.11.1869
↑ «Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus». UpToDate. 10 de Abril de 2014
↑ Bannai H, Lévi S, Schweizer C, Inoue T, Launey T, Racine V, Sibarita JB, Mikoshiba K, Triller A (2009). «Activity-dependent tuning of inhibitory neurotransmission based on GABAAR diffusion dynamics». Neuron. 62 (5): 670–82. PMID 19524526. doi:10.1016/j.neuron.2009.04.023
↑ Miyakawa T, Leiter LM, Gerber DJ, Gainetdinov RR, Sotnikova TD, Zeng H, Caron MG, Tonegawa S (1 de Julho de 2003). «Conditional calcineurin knockout mice exhibit multiple abnormal behaviors related to schizophrenia». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (15): 8987–92. Bibcode:2003PNAS..100.8987M. PMC 166425. PMID 12851457. doi:10.1073/pnas.1432926100
↑ Heit JJ, Apelqvist AA, Gu X, Winslow MM, Neilson JR, Crabtree GR, Kim SK (1 de Setembro de 2006). «Calcineurin/NFAT signalling regulates pancreatic beta-cell growth and function». Nature. 443 (7109): 345–9. Bibcode:2006Natur.443..345H. PMID 16988714. doi:10.1038/nature05097
↑ Heit JJ (1 de Outubro de 2007). «Calcineurin/NFAT signaling in the beta-cell: From diabetes to new therapeutics». BioEssays. 29 (10): 1011–21. PMID 17876792. doi:10.1002/bies.20644
↑ Crutchlow MF, Bloom RD (2007). «Transplant-associated hyperglycemia: a new look at an old problem». Clin J Am Soc Nephrol. 2 (2): 343–55. PMID 17699434. doi:10.2215/CJN.03671106
↑ Davé V, Childs T, Xu Y, Ikegami M, Besnard V, Maeda Y, Wert SE, Neilson JR, Crabtree GR, Whitsett JA (1 de Outubro de 2006). «Calcineurin/Nfat signaling is required for perinatal lung maturation and function». J. Clin. Invest. 116 (10): 2597–609. PMC 1570374. PMID 16998587. doi:10.1172/JCI27331
↑ «Tacrolimus». New Zealand Formulary v81. 1 de Março de 2019
↑ Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (1 de Julho de 2000). «DSCR1, overexpressed in Down syndrome, is an inhibitor of calcineurin-mediated signaling pathways». Hum. Mol. Genet. 9 (11): 1681–90. PMID 10861295. doi:10.1093/hmg/9.11.1681
↑ Kashishian A, Howard M, Loh C, Gallatin WM, Hoekstra MF, Lai Y (1 de Outubro de 1998). «AKAP79 inhibits calcineurin through a site distinct from the immunophilin-binding region». J. Biol. Chem. 273 (42): 27412–9. PMID 9765270. doi:10.1074/jbc.273.42.27412

Leitura adicional

Cottrell JR, Levenson JM, Kim SH, Gibson HE, Richardson KA, Sivula M, Li B, Ashford CJ, Heindl KA, Babcock RJ, Rose DM, Hempel CM, Wiig KA, Laeng P, Levin ME, Ryan TA, Gerber DJ (1 de Julho de 2013). «Working memory impairment in calcineurin knock-out mice is associated with alterations in synaptic vesicle cycling and disruption of high-frequency synaptic and network activity in prefrontal cortex». J. Neurosci. 33 (27): 10938–49. PMC 3718364. PMID 23825400. doi:10.1523/JNEUROSCI.5362-12.2013
Crabtree GR (1999). «Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca2+, calcineurin, and NF-AT». Cell. 96 (5): 611–4. PMID 10089876. doi:10.1016/S0092-8674(00)80571-1
Giri PR, Higuchi S, Kincaid RL (1991). «Chromosomal mapping of the human genes for the calmodulin-dependent protein phosphatase (calcineurin) catalytic subunit». Biochem. Biophys. Res. Commun. 181 (1): 252–8. PMID 1659808. doi:10.1016/S0006-291X(05)81410-X
Kincaid RL, Giri PR, Higuchi S, Tamura J, Dixon SC, Marietta CA, Amorese DA, Martin BM (1990). «Cloning and characterization of molecular isoforms of the catalytic subunit of calcineurin using nonisotopic methods». J. Biol. Chem. 265 (19): 11312–9. PMID 2162844. doi:10.1016/S0021-9258(19)38593-X
Guerini D, Klee CB (1989). «Cloning of human calcineurin A: evidence for two isozymes and identification of a polyproline structural domain». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (23): 9183–7. Bibcode:1989PNAS...86.9183G. PMC 298458. PMID 2556704. doi:10.1073/pnas.86.23.9183
Kincaid RL, Nightingale MS, Martin BM (1988). «Characterization of a cDNA clone encoding the calmodulin-binding domain of mouse brain calcineurin». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (23): 8983–7. Bibcode:1988PNAS...85.8983K. PMC 282646. PMID 2848250. doi:10.1073/pnas.85.23.8983
Coghlan VM, Perrino BA, Howard M, Langeberg LK, Hicks JB, Gallatin WM, Scott JD (1995). «Association of protein kinase A and protein phosphatase 2B with a common anchoring protein». Science. 267 (5194): 108–11. Bibcode:1995Sci...267..108C. PMID 7528941. doi:10.1126/science.7528941
Griffith JP, Kim JL, Kim EE, Sintchak MD, Thomson JA, Fitzgibbon MJ, Fleming MA, Caron PR, Hsiao K, Navia MA (1995). «X-ray structure of calcineurin inhibited by the immunophilin-immunosuppressant FKBP12-FK506 complex». Cell. 82 (3): 507–22. PMID 7543369. doi:10.1016/0092-8674(95)90439-5
Shibasaki F, McKeon F (1995). «Calcineurin functions in Ca(2+)-activated cell death in mammalian cells». J. Cell Biol. 131 (3): 735–43. PMC 2120616. PMID 7593193. doi:10.1083/jcb.131.3.735
Muramatsu T, Kincaid RL (1993). «Molecular cloning of a full-length cDNA encoding the catalytic subunit of human calmodulin-dependent protein phosphatase (calcineurin A alpha)». Biochim. Biophys. Acta. 1178 (1): 117–20. PMID 8392375. doi:10.1016/0167-4889(93)90117-8
Cameron AM, Steiner JP, Roskams AJ, Ali SM, Ronnett GV, Snyder SH (1995). «Calcineurin associated with the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor-FKBP12 complex modulates Ca2+ flux». Cell. 83 (3): 463–72. PMID 8521476. doi:10.1016/0092-8674(95)90124-8
Kissinger CR, Parge HE, Knighton DR, Lewis CT, Pelletier LA, Tempczyk A, Kalish VJ, Tucker KD, Showalter RE, Moomaw EW (1995). «Crystal structures of human calcineurin and the human FKBP12-FK506-calcineurin complex». Nature. 378 (6557): 641–4. Bibcode:1995Natur.378..641K. PMID 8524402. doi:10.1038/378641a0
Wang MG, Yi H, Guerini D, Klee CB, McBride OW (1996). «Calcineurin A alpha (PPP3CA), calcineurin A beta (PPP3CB) and calcineurin B (PPP3R1) are located on human chromosomes 4, 10q21-->q22 and 2p16-->p15 respectively». Cytogenet. Cell Genet. 72 (2–3): 236–41. PMID 8978785. doi:10.1159/000134198
Shibasaki F, Kondo E, Akagi T, McKeon F (1997). «Suppression of signalling through transcription factor NF-AT by interactions between calcineurin and Bcl-2». Nature. 386 (6626): 728–31. Bibcode:1997Natur.386..728S. PMID 9109491. doi:10.1038/386728a0
Kashishian A, Howard M, Loh C, Gallatin WM, Hoekstra MF, Lai Y (1998). «AKAP79 inhibits calcineurin through a site distinct from the immunophilin-binding region». J. Biol. Chem. 273 (42): 27412–9. PMID 9765270. doi:10.1074/jbc.273.42.27412
Wang HG, Pathan N, Ethell IM, Krajewski S, Yamaguchi Y, Shibasaki F, McKeon F, Bobo T, Franke TF, Reed JC (1999). «Ca2+-induced apoptosis through calcineurin dephosphorylation of BAD». Science. 284 (5412): 339–43. Bibcode:1999Sci...284..339W. PMID 10195903. doi:10.1126/science.284.5412.339
Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S. «DSCR1, overexpressed in Down syndrome, is an inhibitor of calcineurin-mediated signaling pathways». Hum. Mol. Genet. 9 (11): 1681–90. PMID 10861295. doi:10.1093/hmg/9.11.1681
Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2000). «DNA cloning using in vitro site-specific recombination». Genome Res. 10 (11): 1788–95. PMC 310948. PMID 11076863. doi:10.1101/gr.143000
Frey N, Richardson JA, Olson EN (2000). «Calsarcins, a novel family of sarcomeric calcineurin-binding proteins». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (26): 14632–7. Bibcode:2000PNAS...9714632F. PMC 18970. PMID 11114196. doi:10.1073/pnas.260501097
Siddiq A, Miyazaki T, Takagishi Y, Kanou Y, Hayasaka S, Inouye M, Seo H, Murata Y (2001). «Expression of ZAKI-4 messenger ribonucleic acid in the brain during rat development and the effect of hypothyroidism». Endocrinology. 142 (5): 1752–9. PMID 11316738. doi:10.1210/endo.142.5.8156

Ligações externas

MeSH Calcineurin

[pmid8524402-1] PDB 1AUI; Kissinger CR, Parge HE, Knighton DR, Lewis CT, Pelletier LA, Tempczyk A, Kalish VJ, Tucker KD, Showalter RE, Moomaw EW (1 de Dezembro de 1995). «Crystal structures of human calcineurin and the human FKBP12-FK506-calcineurin complex». Nature. 378 (6557): 641–4. Bibcode:1995Natur.378..641K. PMID 8524402. doi:10.1038/378641a0

[pmid15865209-2] Liu L, Zhang J, Yuan J, Dang Y, Yang C, Chen X, Xu J, Yu L (1 de Março de 2005). «Characterization of a human regulatory subunit of protein phosphatase 3 gene (PPP3RL) expressed specifically in testis». Mol. Biol. Rep. 32 (1): 41–5. PMID 15865209. doi:10.1007/s11033-004-4250-4

[pmid10839803-3] Yamashita M, Katsumata M, Iwashima M, Kimura M, Shimizu C, Kamata T, Shin T, Seki N, Suzuki S, Taniguchi M, Nakayama T (1 de Junho de 2000). «T cell receptor-induced calcineurin activation regulates T helper type 2 cell development by modifying the interleukin 4 receptor signaling complex». J. Exp. Med. 191 (11): 1869–79. PMC 2213529. PMID 10839803. doi:10.1084/jem.191.11.1869

[4] «Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus». UpToDate. 10 de Abril de 2014

[5] Bannai H, Lévi S, Schweizer C, Inoue T, Launey T, Racine V, Sibarita JB, Mikoshiba K, Triller A (2009). «Activity-dependent tuning of inhibitory neurotransmission based on GABAAR diffusion dynamics». Neuron. 62 (5): 670–82. PMID 19524526. doi:10.1016/j.neuron.2009.04.023

[pmid12851457-6] Miyakawa T, Leiter LM, Gerber DJ, Gainetdinov RR, Sotnikova TD, Zeng H, Caron MG, Tonegawa S (1 de Julho de 2003). «Conditional calcineurin knockout mice exhibit multiple abnormal behaviors related to schizophrenia». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (15): 8987–92. Bibcode:2003PNAS..100.8987M. PMC 166425. PMID 12851457. doi:10.1073/pnas.1432926100

[pmid16988714-7] Heit JJ, Apelqvist AA, Gu X, Winslow MM, Neilson JR, Crabtree GR, Kim SK (1 de Setembro de 2006). «Calcineurin/NFAT signalling regulates pancreatic beta-cell growth and function». Nature. 443 (7109): 345–9. Bibcode:2006Natur.443..345H. PMID 16988714. doi:10.1038/nature05097

[pmid17876792-8] Heit JJ (1 de Outubro de 2007). «Calcineurin/NFAT signaling in the beta-cell: From diabetes to new therapeutics». BioEssays. 29 (10): 1011–21. PMID 17876792. doi:10.1002/bies.20644

[pmid17699434-9] Crutchlow MF, Bloom RD (2007). «Transplant-associated hyperglycemia: a new look at an old problem». Clin J Am Soc Nephrol. 2 (2): 343–55. PMID 17699434. doi:10.2215/CJN.03671106

[pmid16998587-10] Davé V, Childs T, Xu Y, Ikegami M, Besnard V, Maeda Y, Wert SE, Neilson JR, Crabtree GR, Whitsett JA (1 de Outubro de 2006). «Calcineurin/Nfat signaling is required for perinatal lung maturation and function». J. Clin. Invest. 116 (10): 2597–609. PMC 1570374. PMID 16998587. doi:10.1172/JCI27331

[11] «Tacrolimus». New Zealand Formulary v81. 1 de Março de 2019

[pmid10861295-12] Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (1 de Julho de 2000). «DSCR1, overexpressed in Down syndrome, is an inhibitor of calcineurin-mediated signaling pathways». Hum. Mol. Genet. 9 (11): 1681–90. PMID 10861295. doi:10.1093/hmg/9.11.1681

[pmid9765270-13] Kashishian A, Howard M, Loh C, Gallatin WM, Hoekstra MF, Lai Y (1 de Outubro de 1998). «AKAP79 inhibits calcineurin through a site distinct from the immunophilin-binding region». J. Biol. Chem. 273 (42): 27412–9. PMID 9765270. doi:10.1074/jbc.273.42.27412

v d e Enzimas
Atividade	Sítio ativo Sítio de ligação Co-enzima Cofator Catálise enzimática
Controle	Inibição enzimática Ativador enzimático
Classificação	Número EC Superfamília enzimática Família de enzimas
Cinética	Cinética enzimática Diagrama de Lineweaver-Burke Cinética de Michaelis-Menten
Tipos	EC1 Oxirredutases EC2 Transferases EC3 Hidrolases EC4 Liases EC5 Isomerases EC6 Ligases