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O nintedanib (português europeu) ou nintedanibe (português brasileiro) (frequentemente comercializado sob as marcas Ofev ou Vargatef) é um fármaco pertencente à classe dos inibidores da tirosina quinase, amplamente reconhecido pelo seu papel inovador no tratamento de doenças pulmonares fibrosantes crónicas e de certos tipos de neoplasias. Quimicamente, trata-se de um derivado da indolinona que atua como uma pequena molécula inibidora intracelular, tendo sido originalmente desenvolvido pela empresa Boehringer Ingelheim com o objetivo inicial de tratar o cancro do pulmão devido às suas propriedades antiangiogénicas. A sua relevância clínica cresceu exponencialmente quando se descobriu que as vias de sinalização celular envolvidas na progressão tumoral eram semelhantes às que impulsionam a fibrose pulmonar, levando à sua aprovação para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática (FPI), onde se tornou um dos primeiros tratamentos capazes de retardar o declínio da função pulmonar.
O mecanismo de ação do nintedanib baseia-se na inibição competitiva da ligação do trifosfato de adenosina (ATP) aos domínios intracelulares de vários recetores de tirosina quinase, especificamente os recetores do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR α e β), os recetores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR 1, 2 e 3) e os recetores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR 1, 2 e 3). Ao bloquear estas vias, o fármaco interrompe as cascatas de sinalização que promovem a proliferação, migração e diferenciação de fibroblastos em miofibroblastos, células estas que são as principais responsáveis pela deposição excessiva de matriz extracelular no tecido pulmonar. No contexto oncológico, esta «tripla inibição» (angiocinase) impede a formação de novos vasos sanguíneos que alimentam os tumores e reduz a sobrevivência das células endoteliais, tornando-o eficaz no tratamento do adenocarcinoma pulmonar de células não pequenas em combinação com a quimioterapia.
Atualmente, as indicações terapêuticas do nintedanib abrangem um espetro cada vez mais vasto de doenças pulmonares intersticiais (DPI), sendo indicado para adultos com fibrose pulmonar idiopática, bem como para outras doenças pulmonares intersticiais fibrosantes crónicas que apresentem um fenótipo progressivo. Além disso, o fármaco é utilizado para tratar a doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistémica (DPI-ES), ajudando a reduzir a taxa de declínio anual da capacidade vital forçada nestes doentes. Em oncologia, a sua aplicação restringe-se maioritariamente ao tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado, metastático ou recorrente, após falha de uma quimioterapia de primeira linha, sendo administrado em associação com o docetaxel.
Do ponto de vista farmacocinético, o nintedanib apresenta uma biodisponibilidade oral relativamente baixa, de aproximadamente 4,7%, o que se deve em parte à sua baixa solubilidade no pH intestinal e ao efeito de primeira passagem. A absorção é retardada e ligeiramente aumentada quando o medicamento é ingerido com alimentos, o que também ajuda a melhorar a tolerabilidade gastrointestinal. O metabolismo do composto ocorre principalmente através da clivagem hidrolítica das ligações éster, formando o metabolito ácido livre BIBF 1202, que é posteriormente glucuronidado pelas enzimas UGT e excretado predominantemente através das fezes (cerca de 94%), com uma contribuição mínima da excreção renal (menos de 1%). A sua semivida de eliminação terminal situa-se entre as 10 e as 15 horas, o que justifica o regime posológico habitual de duas vezes ao dia para manter níveis terapêuticos estáveis.
Apesar da sua eficácia, o perfil de segurança do nintedanib exige uma monitorização clínica cuidadosa, sendo a diarreia o evento adverso mais comum, afetando a grande maioria dos doentes, especialmente nos primeiros três meses de tratamento. Outros efeitos secundários frequentes incluem náuseas, vómitos, dor abdominal, diminuição do apetite, perda de peso e elevação das enzimas hepáticas, o que torna imperativa a realização periódica de testes de função renal e hepática. Complicações mais graves, embora menos frequentes, incluem um risco aumentado de perfuração gastrointestinal, hipertensão arterial, proteinúria e potenciais problemas na cicatrização de feridas devido ao seu efeito inibidor do VEGFR. Devido ao risco de toxicidade hepática e efeitos teratogénicos, o nintedanib é contraindicado durante a gravidez e deve ser utilizado com extrema cautela em doentes com insuficiência hepática moderada a grave.
