Em 1959, Grech foi nomeado professor no Colégio Teológico Agostiniano, Rabat. Ele também atuou como professor no Instituto Agostinho e se juntou à equipe do Vigário-Geral para a Cidade do Vaticano. Como secretário do Vigário Geral, Dom Petrus Canisius Van Lierde, que era sacristão do Palácio Apostólico, seus deveres incluíam vestir o Papa João XXIII e o Papa Paulo VI para funções litúrgicas. Durante o Conclave de 1963, ele ouviu a confissão de Giovanni Battista Montini algumas horas antes de sua eleição como Papa Paulo VI.
Grech escreveu vários artigos e publicações e apresentou palestras sobre a Bíblia, hermenêutica e patrística. Em 13 de dezembro de 2011, ele foi nomeado companheiro da Ordem Nacional de Mérito da República de Malta.
Como o direito canônico exige que os cardeais sejam bispos, a menos que recebam dispensa especial, Grech foi consagrado em 8 de fevereiro de 2012 por Paul Cremona, arcebispo de Malta, assistido por Dom Giuseppe Versaldi, presidente da Prefeitura dos Assuntos Econômicos da Santa Sé e Mario Grech, bispo de Gozo. Ele adotou o lema episcopal In te Domine speravi ('Em ti, Senhor, eu me refugio'), nas palavras iniciais do Salmo 71.
Ele foi criado como cardeal-diácono pelo Papa Bento XVI no Consistório em 18 de fevereiro e designado a igreja titular de Santa Maria Goretti. Grech fez a meditação de abertura no Conclave de 2013, mas sua idade o impediu de participar como eleitor. Ele alertou que a Igreja sempre foi ameaçada pela desunião: "Entre extremistas ultra-tradicionalistas e extremistas ultra-progressistas, entre padres que se rebelam contra a obediência e aqueles que não reconhecem os sinais dos tempos, sempre haverá o risco de pequenos cismas. Isso não apenas prejudica a igreja, mas vai contra a vontade de Deus." Ele levantou a questão de como a hierarquia da Igreja estava lidando com a crise de abuso sexual: "Hoje em dia, muitas pessoas não conseguem acreditar em Cristo porque seu rosto está obscurecido ou escondido atrás de uma instituição que não tem transparência". Quando o Papa Francisco marcou o 50º aniversário da fundação do Agostiniano, ele elogiou Grech pela "grandiosidade simplicidade" que seus sermões haviam alcançado na velhice.
