SOX2

Pluripotência de células-tronco

A sinalização por LIF (Fator inibidor de leucemia), responsável por manter a pluripotência em células-tronco embrionárias murinas, ativa o Sox2 a jusante da via de sinalização JAK-STAT e pela ativação subsequente de Klf4 (um membro da família dos fatores semelhantes a Kruppel). O Oct-4, o Sox2 e o Nanog regulam positivamente a transcrição de todas as proteínas do circuito de pluripotência na via do LIF.

A nucleofosmina (NPM1), um regulador transcricional envolvido na proliferação celular, forma complexos individuais com Sox2, Oct4 e Nanog em células-tronco embrionárias. Esses três fatores de pluripotência integram uma complexa rede molecular que controla múltiplos genes reguladores do estado pluripotente. O Sox2 liga-se cooperativamente ao DNA junto com o Oct4 em sequências não palindrômicas para ativar a transcrição dos principais genes da pluripotência. Curiosamente, a regulação de intensificadores (enhancers) Oct4-Sox2 pode ocorrer mesmo na ausência de Sox2, provavelmente em função da expressão redundante de outras proteínas da família Sox. No entanto, demonstrou-se que o papel primário de Sox2 em células-tronco embrionárias é controlar a expressão de Oct4, e ambos perpetuam reciprocamente suas expressões quando expressos em conjunto.

Em estudos pioneiros com células-tronco embrionárias de camundongos, descobriu-se que a combinação de Sox2 com Oct4, c-Myc e Klf4 é suficiente para induzir fibroblastos diferenciados ao estado de célula-tronco pluripotente induzida (fatores de Yamanaka).

A perda da pluripotência é regulada pela hipermetilação de sítios de ligação de Sox2 e Oct4 em células germinativas masculinas e pela repressão pós-transcricional de Sox2 pelo microRNA miR134.

Variações nos níveis de expressão de Sox2 influenciam a linhagem de diferenciação celular: altos níveis inibem a diferenciação para o folheto embrionário mesendodérmico e promovem a diferenciação para o ectoderme neural. Os complexos Npm1/Sox2 são mantidos durante a diferenciação ectodérmica, corroborando seu papel funcional nessa linhagem. A depleção de Sox2 afeta também a pluripotência ingênua (naïve), tornando as células embrionárias de camundongo aptas a se diferenciarem em linhagens extraembrionárias de trofoblasto.

A deficiência de Sox2 em modelos murinos causa malformações neurais graves e letalidade embrionária, ressaltando sua função essencial no desenvolvimento inicial.

Células-tronco neurais

Durante a neurogênese, o Sox2 é expresso nas células em desenvolvimento do tubo neural e nos progenitores proliferativos do sistema nervoso central. No entanto, o Sox2 é negativamente regulado durante o ciclo celular final dos progenitores quando estes se tornam pós-mitóticos. As células que expressam Sox2 são capazes tanto de se autorrenovar quanto de gerar tipos celulares neurais diferenciados. Vias de sinalização como a Notch, que regulam a expressão de Sox2, controlam a dimensão final do compartimento neuronal. A proliferação de células-tronco neurais Sox2+ sustenta tanto a população indiferenciada quanto os precursores neuronais. Diferenças no volume encefálico entre espécies correlacionam-se com a capacidade de manter a expressão de SOX2 durante a neurogênese; por exemplo, variações no tamanho do cérebro entre humanos e outros primatas foram associadas a mutações no gene Asb11, um ativador a montante de SOX2 no sistema nervoso em desenvolvimento.

A indução de pluripotência a partir de células-tronco neurais adultas (que já expressam níveis endógenos elevados de Sox2 e c-Myc) requer apenas dois fatores exógenos, sendo um deles obrigatoriamente o Oct4, reduzindo o número de manipulações genéticas necessárias.

Malformações oculares

Mutações no gene SOX2 estão diretamente associadas à anoftalmia bilateral, uma anomalia congênita grave do desenvolvimento ocular.

Câncer

Na morfogênese pulmonar, o Sox2 coordena a ramificação da árvore brônquica e a diferenciação do epitélio respiratório. A sua hiperexpressão resulta no aumento de células neuroendócrinas, basais e de linhagem gástrica/intestinal. No epitélio traqueal adulto, o Sox2 é indispensável para a manutenção fisiológica das células basais; contudo, sua superexpressão induz hiperplasia epitelial e carcinoma em modelos murinos.

No carcinoma de células escamosas, amplificações cromossômicas recorrentes atingem a região 3q26.3, local em que se situa o gene SOX2, caracterizando-o funcionalmente como um oncogene. Em contrapartida, no adenocarcinoma de esôfago, a perda de expressão de Sox2 associa-se a pior prognóstico clínico, sugerindo um papel pleiotrópico como supressor tumoral nesse contexto tecidual específico. No carcinoma escamoso de pulmão, a hiperexpressão de Sox2 coopera com a perda do gene Lkb1 para promover o desenvolvimento tumoral, estimulando a migração celular e o crescimento independente de ancoragem.

A expressão de Sox2 é detectada também em neoplasias prostáticas com escores de Gleason elevados, favorecendo a progressão para o fenótipo resistente à castração.

A expressão ectópica de SOX2 foi descrita em alterações de diferenciação em células de câncer colorretal.

No câncer de mama, o Sox2 está implicado no desenvolvimento de quimiorresistência ao tamoxifeno.

No glioblastoma multiforme, o Sox2 atua na manutenção das propriedades de células-tronco tumorais (cancer stem cells), sendo essencial para a tumorigênese e autorrenovação dos gliomas.